4-1BB Signaling Boosts the Anti-Tumor Activity of CD28-Incorporated 2(nd) Generation Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells.
4-1BB Signaling Boosts the Anti-Tumor Activity of CD28-Incorporated 2(nd) Generation Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells.
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4-1BB 信号传导增强掺入 CD28 的第二代嵌合抗原受体修饰 T 细胞的抗肿瘤活性
DOI：
10.3389/fimmu.2020.539654
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发表时间：
2020
影响因子：
7.3
通讯作者：
Yang X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dai Q;Han P;Qi X;Li F;Li M;Fan L;Zhang H;Zhang X;Yang X
虽然嵌合抗原受体修饰的T（CAR-T）细胞在治疗B细胞白血病方面显示出巨大的成功，但它们的功效似乎在B细胞衍生的淋巴瘤和实体瘤中受到损害。优化CAR设计以改善持久性和细胞毒性是当前CAR-T研究的重点。在本文中，我们通过将全长4-1BB共刺激受体添加到靶向CD 20的基于28 Z的第二代CAR来建立新的CAR结构。我们的数据表明，这种新的2028 Z-4-1BB CAR-T细胞显示出改善的增殖和细胞毒性能力。为了进一步了解作用机制，我们发现组成型4-1BB传感显著减少了CAR-T细胞的凋亡，增强了增殖，并增加了NF-κB通路的激活。与体外增强的增殖和细胞毒性一致，CAR-T细胞的这种新结构在小鼠异种移植淋巴瘤模型中表现出稳健的持久性和抗肿瘤活性。这项工作为优化CAR-T抗淋巴瘤功能的新策略提供了证据。
While chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have shown great success for the treatment of B cell leukemia, their efficacy appears to be compromised in B cell derived lymphoma and solid tumors. Optimization of the CAR design to improve persistence and cytotoxicity is a focus of the current CAR-T study. Herein, we established a novel CAR structure by adding a full length 4-1BB co-stimulatory receptor to a 28Z-based second generation CAR that targets CD20. Our data indicated that this new 2028Z-4-1BB CAR-T cell showed improved proliferation and cytotoxic ability. To further understand the mechanism of action, we found that constitutive 4-1BB sensing significantly reduced the apoptosis of CAR-T cells, enhanced proliferation, and increased NF-κB pathway activation. Consistent with the enhanced proliferation and cytotoxicity in vitro, this new structure of CAR-T cells exhibited robust persistence and anti-tumor activity in a mouse xenograft lymphoma model. This work provides evidence for a new strategy to optimize the function of CAR-T against lymphoma.
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T细胞共刺激和共抑制的分子机制。
DOI：
10.1038/nri3405
发表时间：
2013-04
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
12.4
作者：
Cheng, Zhi;Wei, Runhong;Wang, Pin
通讯作者：
Wang, Pin
影响因子：
6.4
作者：
Cheuk, ATC;Mufti, GJ;Guinn, BA
通讯作者：
Guinn, BA
影响因子：
46.9
作者：
Choi, Bryan D.;Yu, Xiaoling;Maus, Marcela V.
通讯作者：
Maus, Marcela V.
影响因子：
20.3
作者：
Louis, Chrystal U.;Savoldo, Barbara;Brenner, Malcolm K.
通讯作者：
Brenner, Malcolm K.