Targeting STAT3 by a small molecule suppresses pancreatic cancer progression.
Targeting STAT3 by a small molecule suppresses pancreatic cancer progression.
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通过小分子靶向 STAT3 抑制胰腺癌进展
DOI：
10.1038/s41388-020-01626-z
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发表时间：
2021-03
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Yi Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen H;Bian A;Yang LF;Yin X;Wang J;Ti C;Miao Y;Peng S;Xu S;Liu M;Qiu WW;Yi Z
胰腺癌在超过90%的病例中是致命的，因为它对当前的治疗策略具有抗性。STAT 3在促进胰腺癌进展中的关键作用已被证明，但抑制STAT 3活性的有效干预措施有限。开发直接靶向STAT 3的新型抗癌药物可能对胰腺癌治疗具有潜在的临床益处。在这里，我们报告了一种新的小分子抑制剂（N4）具有有效的抗肿瘤生物活性，它抑制胰腺癌的多种致癌过程。在荧光偏振（FP）分析中，N4阻断STAT 3和磷酸酪氨酸（pTyr）肽的相互作用，特异性地消除磷酸STAT 3（Tyr 705），并抑制STAT 3下游基因的表达。其机制涉及N4与STAT 3 SH 2结构域的直接结合，从而有效地抑制了STAT 3二聚化、STAT 3-EGFR和STAT 3-NF-κB串扰。在胰腺癌动物模型中，N4耐受性良好，抑制肿瘤生长和转移，并显着延长荷瘤小鼠的生存期。我们的研究结果为N4作为胰腺癌候选治疗化合物提供了临床前概念证明。
Pancreatic cancer is lethal in over 90% of cases since it is resistant to current therapeutic strategies. The key role of STAT3 in promoting pancreatic cancer progression has been proven, but effective interventions that suppress STAT3 activities are limited. The development of novel anticancer agents that directly target STAT3 may have potential clinical benefits for pancreatic cancer treatment. Here, we report a new small-molecule inhibitor (N4) with potent antitumor bioactivity, which inhibits multiple oncogenic processes in pancreatic cancer. N4 blocked STAT3 and phospho-tyrosine (pTyr) peptide interactions in fluorescence polarization (FP) assay, specifically abolished phosphor-STAT3 (Tyr705), and suppressed expression of STAT3 downstream genes. The mechanism involved the direct binding of N4 to the STAT3 SH2 domain, thereby, the STAT3 dimerization, STAT3-EGFR, and STAT3-NF-κB cross-talk were efficiently inhibited. In animal models of pancreatic cancer, N4 was well tolerated, suppressed tumor growth and metastasis, and significantly prolonged survival of tumor-bearing mice. Our results offer a preclinical proof of concept for N4 as a candidate therapeutic compound for pancreatic cancer.
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影响因子：
--
作者：
Nagathihalli NS;Castellanos JA;VanSaun MN;Dai X;Ambrose M;Guo Q;Xiong Y;Merchant NB
通讯作者：
Merchant NB
影响因子：
254.7
作者：
Jemal, Ahmedin;Siegel, Rebecca;Thun, Michael J.
通讯作者：
Thun, Michael J.
影响因子：
13
作者：
Huang, Chen;Xie, Keping
通讯作者：
Xie, Keping
影响因子：
29.4
作者：
Scholz, A;Heinze, S;Rosewicz, S
通讯作者：
Rosewicz, S
DOI：
10.1016/j.bbrc.2005.06.162
发表时间：
2005-09-02
影响因子：
3.1
作者：
Lee, JY;Hennighausen, L
通讯作者：
Hennighausen, L