Role of DNA polymerases in repeat-mediated genome instability.
Role of DNA polymerases in repeat-mediated genome instability.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2012.10.006
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发表时间：
2012-11-29
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Mirkin SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shah KA;Shishkin AA;Voineagu I;Pavlov YI;Shcherbakova PV;Mirkin SM
简单DNA重复序列的扩增导致人类许多遗传性疾病。我们在酵母实验系统中分析了DNA聚合酶在弗里德赖希共济失调（GAA）n重复序列不稳定性中的作用。扩增的基本步骤对应于野生型菌株中的~160 bp，与酵母中Okazaki片段的大小相匹配。当DNA聚合酶α突变时，这一步增加，表明扩增规模与冈崎片段大小之间存在联系。可扩展的重复序列强烈地提高了它们周围相当距离处的突变率，我们称之为重复诱导突变（RIM）。值得注意的是，复制型DNA聚合酶δ和ε的缺陷强烈增加了重复扩增和RIM的速率。在DNA聚合酶δ突变体中观察到的重复介导的不稳定性的增加依赖于跨损伤DNA聚合酶。我们的结论是，重复扩展和RIM是相同的复制机制的两个方面。
Expansions of simple DNA repeats cause numerous hereditary diseases in humans. We analyzed the role of DNA polymerases in the instability of Friedreich’s ataxia (GAA)n repeats in a yeast experimental system. The elementary step of expansion corresponded to ~160 bp in the wild type strain, matching the size of Okazaki fragments in yeast. This step increased when DNA polymerase α was mutated suggesting a link between the scale of expansions and Okazaki fragment size. Expandable repeats strongly elevated the rate of mutations at substantial distances around them, a phenomenon we call repeat-induced mutagenesis (RIM). Notably, defects in the replicative DNA polymerases δ and ε strongly increased rates for both repeat expansions and RIM. The increases in repeat-mediated instability observed in DNA polymerase δ mutants depended on translesion DNA polymerases. We conclude that repeat expansions and RIM are two sides of the same replicative mechanism.
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