Let-7 coordinately suppresses components of the amino acid sensing pathway to repress mTORC1 and induce autophagy.
Let-7 coordinately suppresses components of the amino acid sensing pathway to repress mTORC1 and induce autophagy.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2014.09.001
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发表时间：
2014-10-07
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
La Spada AR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dubinsky AN;Dastidar SG;Hsu CL;Zahra R;Djakovic SN;Duarte S;Esau CC;Spencer B;Ashe TD;Fischer KM;MacKenna DA;Sopher BL;Masliah E;Gaasterland T;Chau BN;Pereira de Almeida L;Morrison BE;La Spada AR
巨自噬（以下简称自噬）是大分子和细胞器降解的主要途径。自噬受到 mTOR 信号通路的调节，mTOR 信号通路是代谢信息整合的焦点，其中 mTORC1 在平衡生物合成和分解代谢中发挥着核心作用。在 mTORC1 的各种输入中，氨基酸传感途径是最有效的之一。基于对营养剥夺神经元的转录组分析，我们发现let-7 microRNA能够促进神经元自噬。我们发现let-7通过协调下调氨基酸传感通路来激活自噬，从而阻止mTORC1激活。 Let-7 诱导大脑中的自噬以消除蛋白质聚集物，建立了其与体内自噬调节的生理相关性。此外，let-7抗miR的外周递送抑制了肌肉和白色脂肪中的自噬，这表明let-7自噬调节超出了中枢神经系统。因此，let-7 在高等生物的营养稳态和蛋白质稳态调节中发挥着核心作用。
Macroautophagy (hereafter autophagy) is the major pathway by which macromolecules and organelles are degraded. Autophagy is regulated by the mTOR signaling pathway – the focal point for integration of metabolic information, with mTORC1 playing a central role in balancing biosynthesis and catabolism. Of the various inputs to mTORC1, the amino acid sensing pathway is among the most potent. Based upon transcriptome analysis of neurons subjected to nutrient deprivation, we identified let-7 microRNA as capable of promoting neuronal autophagy. We found that let-7 activates autophagy by coordinately down-regulating the amino acid sensing pathway to prevent mTORC1 activation. Let-7 induced autophagy in the brain to eliminate protein aggregates, establishing its physiological relevance for in vivo autophagy modulation. Moreover, peripheral delivery of let-7 anti-miR repressed autophagy in muscle and white fat, suggesting that let-7 autophagy regulation extends beyond CNS. Hence, let-7 plays a central role in nutrient homeostasis and proteostasis regulation in higher organisms.
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DOI：
10.1038/nrm3522
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期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
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