Targeting cholesterol homeostasis in lung diseases.
Targeting cholesterol homeostasis in lung diseases.
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DOI：
10.1038/s41598-017-10879-w
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发表时间：
2017-08-31
影响因子：
4.6
通讯作者：
Trapnell BC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sallese A;Suzuki T;McCarthy C;Bridges J;Filuta A;Arumugam P;Shima K;Ma Y;Wessendarp M;Black D;Chalk C;Carey B;Trapnell BC
巨噬细胞对健康和疾病中的器官结构和功能至关重要。为了确定机制，粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）信号正常维持表面活性剂的稳态，以及如何破坏导致肺泡蛋白沉积症（PAP），我们评估了脂质组成的肺泡巨噬细胞和肺表面活性剂，巨噬细胞介导的表面活性剂清除动力学/动力学，胆固醇为靶向的药物治疗的PAP在体外和体内。在没有GM-CSF信号的情况下，暴露于表面活性剂的巨噬细胞大量积累富含胆固醇酯的脂滴，并且表面活性剂具有增加的胆固醇比例。GM-CSF以组成性、剂量依赖性和可逆的方式调节巨噬细胞中的胆固醇清除，但不影响磷脂清除。在PAP小鼠中，PPARγ激动剂治疗增加巨噬细胞中的胆固醇清除率并降低疾病严重程度。结果表明，巨噬细胞中的胆固醇清除需要GM-CSF，确定胆固醇清除率降低是驱动PAP发病机制的主要巨噬细胞缺陷，并支持将吡格列酮转化为PAP的新型药物治疗的可行性。
Macrophages are critical to organ structure and function in health and disease. To determine mechanisms by which granulocyte/macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) signaling normally maintains surfactant homeostasis and how its disruption causes pulmonary alveolar proteinosis (PAP), we evaluated lipid composition in alveolar macrophages and lung surfactant, macrophage-mediated surfactant clearance kinetics/dynamics, and cholesterol-targeted pharmacotherapy of PAP in vitro and in vivo. Without GM-CSF signaling, surfactant-exposed macrophages massively accumulated cholesterol ester-rich lipid-droplets and surfactant had an increased proportion of cholesterol. GM-CSF regulated cholesterol clearance in macrophages in constitutive, dose-dependent, and reversible fashion but did not affect phospholipid clearance. PPARγ-agonist therapy increased cholesterol clearance in macrophages and reduced disease severity in PAP mice. Results demonstrate that GM-CSF is required for cholesterol clearance in macrophages, identify reduced cholesterol clearance as the primary macrophage defect driving PAP pathogenesis, and support the feasibility of translating pioglitazone as a novel pharmacotherapy of PAP.
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DOI：
10.1084/jem.20080759
发表时间：
2008-11-24
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Martinez-Moczygemba M;Doan ML;Elidemir O;Fan LL;Cheung SW;Lei JT;Moore JP;Tavana G;Lewis LR;Zhu Y;Muzny DM;Gibbs RA;Huston DP
通讯作者：
Huston DP
影响因子：
4.8
作者：
Abe, A;Hiraoka, M;Shayman, JA
通讯作者：
Shayman, JA
影响因子：
6.5
作者：
Baker, Anna D.;Malur, Anagha;Thomassen, Mary Jane
通讯作者：
Thomassen, Mary Jane
DOI：
10.1152/ajplung.2001.280.6.l1266
发表时间：
2001-06-01
影响因子：
4.9
作者：
Gurel, O;Ikegami, M;Jobe, AH
通讯作者：
Jobe, AH
肺泡巨噬细胞从胎儿单核细胞中发展，这些单核细胞在生命的第一周通过GM-CSF分化为长寿命细胞。
DOI：
10.1084/jem.20131199
发表时间：
2013-09-23
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Guilliams M;De Kleer I;Henri S;Post S;Vanhoutte L;De Prijck S;Deswarte K;Malissen B;Hammad H;Lambrecht BN
通讯作者：
Lambrecht BN