Synthesis and Identification of Novel Berberine Derivatives as Potent Inhibitors against TNF-α-Induced NF-κB Activation.
Synthesis and Identification of Novel Berberine Derivatives as Potent Inhibitors against TNF-α-Induced NF-κB Activation.
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新型小檗碱衍生物的合成和鉴定作为 TNF-α 诱导的 NF-κB 激活的有效抑制剂
DOI：
10.3390/molecules22081257
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发表时间：
2017-07-27
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Song DQ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang YX;Liu L;Zeng QX;Fan TY;Jiang JD;Deng HB;Song DQ
合成了23个新的小檗碱（BBR）D环取代基类似物，并评价了它们抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α诱导的核因子（NF）-κB活化的活性。构效关系（SAR）分析表明，在9位上进行适当的叔碳/季碳取代或在10位上进行刚性片段化可能有利于增强其抗炎活性。其中，化合物2d、2 e、2 i和2 j对NF-κB活化具有较好的抑制作用，抑制率约为90%（5 μM），明显优于BBR。初步机制研究表明，它们均能通过抑制IκB激酶（IKK）的磷酸化，抑制TNF-α诱导的NF-κB活化，并抑制TNF-α诱导的细胞因子白细胞介素（IL）-6和IL-8的表达。因此，这些结果为进一步结构修饰和开发BBR衍生物成为治疗炎性疾病的新型抗炎候选物提供了有力的信息。
Twenty-three new berberine (BBR) analogues defined on substituents of ring D were synthesized and evaluated for their activity for suppression of tumor necrosis factor (TNF)-α-induced nuclear factor (NF)-κB activation. Structure–activity relationship (SAR) analysis indicated that suitable tertiary/quaternary carbon substitutions at the 9-position or rigid fragment at position 10 might be beneficial for enhancing their anti-inflammatory potency. Among them, compounds 2d, 2e, 2i and 2j exhibited satisfactory inhibitory potency against NF-κB activation, with an inhibitory rate of around 90% (5 μM), much better than BBR. A preliminary mechanism study revealed that all of them could inhibit TNF-α-induced NF-κB activation via impairing IκB kinase (IKK) phosphorylation as well as cytokines interleukin (IL)-6 and IL-8 induced by TNF-α. Therefore, the results provided powerful information on further structural modifications and development of BBR derivatives into a new class of anti-inflammatory candidates for the treatment of inflammatory diseases.
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--
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Koltsova EK