Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis.
Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis.
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突变的 p53 抑制先天免疫信号，促进肿瘤发生。
DOI：
10.1016/j.ccell.2021.01.003
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发表时间：
2021-04-12
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Martinez LA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ghosh M;Saha S;Bettke J;Nagar R;Parrales A;Iwakuma T;van der Velden AWM;Martinez LA
突变型p53（mtp 53）蛋白可以发挥促进癌症的功能获得活性。我们报道了一种机制，通过这种机制，mtp 53抑制细胞自主和非细胞自主信号传导，以促进癌细胞存活和逃避肿瘤免疫监视。Mtp 53干扰细胞质DNA传感机制cGAS-STING-TBK 1-IRF 3的功能，其激活先天免疫应答。Mtp 53而非野生型p53结合TANK结合蛋白激酶1（TBK 1）并阻止TBK 1-STING-IRF 3之间的三聚体复合物的形成，这是IRF 3的活化、核转位和转录活性所需的。mtp 53对先天免疫信号的失活改变了细胞因子的产生，导致免疫逃避。恢复TBK 1信号传导足以绕过mtp 53，并导致免疫细胞功能恢复和癌细胞根除。这项工作具有转化意义，因为恢复TBK 1功能的治疗方法可能会重新激活免疫监视并消除mtp 53肿瘤。Ghosh等人表明，突变型p53通过与TANK结合蛋白激酶1（TBK 1）相互作用抑制cGAS/STING胞质DNA传感途径的下游信号传导，导致I型干扰素应答减弱，并通过免疫逃避促进肿瘤生长。
Mutant p53 (mtp53) proteins can exert cancer-promoting gain-of-function activities. We report a mechanism by which mtp53 suppresses both cell-autonomous and non-cell autonomous signaling to promote cancer cell survival and evasion of tumor immune surveillance. Mtp53 interferes with the function of the cytoplasmic DNA sensing machinery, cGAS-STING-TBK1-IRF3, that activates the innate immune response. Mtp53, but not wildtype p53, binds to TANK binding protein kinase 1 (TBK1) and prevents the formation of a trimeric complex between TBK1-STING-IRF3, which is required for activation, nuclear translocation and transcriptional activity of IRF3. Inactivation of innate immune signaling by mtp53 alters cytokine production resulting in immune evasion. Restoring TBK1 signaling is sufficient to bypass mtp53 and lead to restored immune cell function and cancer cell eradication. This work is of translational interest since therapeutic approaches that restore TBK1 function could potentially reactivate immune-surveillance and eliminate mtp53 tumors. Ghosh et al. show that mutant p53 suppresses downstream signaling from the cGAS/STING cytosolic DNA sensing pathway by interacting with TANK binding protein kinase 1 (TBK1), resulting in the attenuation of type I interferon response and the promotion of tumor growth through immune evasion.
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染色体不稳定性通过胞质DNA反应驱动转移。
影响因子：
64.8
作者：
Bakhoum SF;Ngo B;Laughney AM;Cavallo JA;Murphy CJ;Ly P;Shah P;Sriram RK;Watkins TBK;Taunk NK;Duran M;Pauli C;Shaw C;Chadalavada K;Rajasekhar VK;Genovese G;Venkatesan S;Birkbak NJ;McGranahan N;Lundquist M;LaPlant Q;Healey JH;Elemento O;Chung CH;Lee NY;Imielenski M;Nanjangud G;Pe'er D;Cleveland DW;Powell SN;Lammerding J;Swanton C;Cantley LC
通讯作者：
Cantley LC
DOI：
10.1038/nri3921
发表时间：
2015-12
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.4
作者：
Eischen, Christine M.
通讯作者：
Eischen, Christine M.
影响因子：
8
作者：
Bullock, AN;Henckel, J;Fersht, AR
通讯作者：
Fersht, AR
影响因子：
8
作者：
Fukasawa, K;Wiener, F;Mai, SB
通讯作者：
Mai, SB