Fundamental aspects of long-acting tenofovir alafenamide delivery from subdermal implants for HIV prophylaxis.
Fundamental aspects of long-acting tenofovir alafenamide delivery from subdermal implants for HIV prophylaxis.
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DOI：
10.1038/s41598-022-11020-2
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发表时间：
2022-05-17
影响因子：
4.6
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中科院分区：
文献类型：
--
作者：
旨在预防易受感染人群感染第一型人体免疫机能丧失病毒（艾滋病毒-1）的全球努力似乎停滞不前，限制了我们控制这一流行病的能力。皮下植入物的长效、受控给药通过减少与频繁给药相关的依从性负担而具有显著的潜力。我们和其他人正在探索补充皮下植入技术的发展，提供有效的前药，替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。本报告使用几种小鼠模型解决了长效皮下TAF给药的临床前药理学方面的知识空白。通过多室药代动力学（PK）模型解释了TAF植入给药期间的全身药物分布。采用成像质谱法表征TAF及其主要五种代谢产物在植入物周围局部组织中的空间分布。人源化小鼠研究确定了预防阴道和直肠HIV-1感染的有效TAF剂量。我们的研究结果代表了开发安全有效的TAF植入物预防HIV-1的重要一步。
Global efforts aimed at preventing human immunodeficiency virus type one (HIV-1) infection in vulnerable populations appear to be stalling, limiting our ability to control the epidemic. Long-acting, controlled drug administration from subdermal implants holds significant potential by reducing the compliance burden associated with frequent dosing. We, and others, are exploring the development of complementary subdermal implant technologies delivering the potent prodrug, tenofovir alafenamide (TAF). The current report addresses knowledge gaps in the preclinical pharmacology of long-acting, subdermal TAF delivery using several mouse models. Systemic drug disposition during TAF implant dosing was explained by a multi-compartment pharmacokinetic (PK) model. Imaging mass spectrometry was employed to characterize the spatial distribution of TAF and its principal five metabolites in local tissues surrounding the implant. Humanized mouse studies determined the effective TAF dose for preventing vaginal and rectal HIV-1 acquisition. Our results represent an important step in the development of a safe and effective TAF implant for HIV-1 prevention.
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