Role of SFRS13A in low-density lipoprotein receptor splicing.
Role of SFRS13A in low-density lipoprotein receptor splicing.
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DOI：
10.1002/humu.21244
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发表时间：
2010-06
期刊：
影响因子：
3.9
通讯作者：
Estus, Steven
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ling, I-Fang;Estus, Steven
低密度脂蛋白受体（LDLR）是一种主要的载脂蛋白E（APOE）受体，因此对胆固醇稳态至关重要，并可能与阿尔茨海默病（AD）的发展有关。我们以前确定了一个单核苷酸多态性（SNP），rs688：C>T，它调节LDLR外显子12剪接，并与绝经前妇女的胆固醇水平和男性阿尔茨海默病相关。为了获得对LDLR剪接调控的更多了解，我们试图确定调节LDLR剪接效率的剪接因子。通过使用体外小基因研究，我们首次发现SFRS 3（SRp 20）、SFRS 13 A（SRp 38）、SFRS 13 A-2（SRp 38 -2）和RBMX（hnRNP G）的异位表达强烈降低LDLR剪接效率。虽然SFRS 3和SFRS 13 A特异性增加了缺失外显子11的LDLR转录物，但SFRS 13 A-2和RBMX主要增加了缺失外显子11和12的LDLR亚型。当我们评估这些剪接因子的表达与人脑和肝脏标本中LDLR剪接之间的关系时，我们发现整体SFRS 13 A表达与体内LDLR剪接效率显著相关。我们将这些结果解释为表明SFRS 13 A调节LDLR剪接效率，因此可能成为胆固醇稳态的调节剂。
Low density lipoprotein receptor (LDLR) is a major apolipoprotein E (APOE) receptor and thereby is critical to cholesterol homeostasis and, possibly, Alzheimer disease (AD) development. We previously identified a single nucleotide polymorphism (SNP), rs688:C>T, that modulates LDLR exon 12 splicing and is associated with cholesterol levels in pre-menopausal women and with Alzheimer disease in men. To gain additional insights into LDLR splicing regulation, we seek to identify splicing factors that modulate LDLR splicing efficiency. By using an in vitro minigene study, we first found that ectopic expression of SFRS3 (SRp20), SFRS13A (SRp38), SFRS13A-2 (SRp38-2) and RBMX (hnRNP G) robustly decreased LDLR splicing efficiency. While SFRS3 and SFRS13A specifically increased the LDLR transcript lacking exon 11, SFRS13A-2 and RBMX primarily increased the LDLR isoform lacking both exons 11 and 12. When we evaluated the relationship between the expression of these splicing factors and LDLR splicing in human brain and liver specimens, we found that overall SFRS13A expression was significantly associated with LDLR splicing efficiency in vivo. We interpret these results as suggesting that SFRS13A regulates LDLR splicing efficiency and may therefore emerge as a modulator of cholesterol homeostasis.
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