AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy.
AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy.
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DOI：
10.1126/sciadv.abg4544
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发表时间：
2021-04
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Shaw RJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hung CM;Lombardo PS;Malik N;Brun SN;Hellberg K;Van Nostrand JL;Garcia D;Baumgart J;Diffenderfer K;Asara JM;Shaw RJ
在线粒体应激的几分钟内，Parkin通过AMPK/ULK 1信号转导在ACT结构域中的Ser 108上磷酸化。丝氨酸/苏氨酸激酶ULK 1介导自噬启动以响应各种细胞应激，ULK 1的基因缺失导致受损线粒体的积累。在这里，我们确定帕金，核心泛素连接酶在线粒体自噬，PARK 2基因产物突变的家族性帕金森氏病，作为ULK 1基板。最近的研究发现了一个9个残基（“ACT”）的结构域帕金激活的重要性，我们证明，AMPK依赖性ULK 1迅速磷酸化保守的丝氨酸108在ACT结构域的线粒体应激反应。Parkin Ser 108的磷酸化在线粒体损伤的5分钟内最大程度地发生，不像PINK 1和TBK 1的激活，这在30至60分钟后观察到。Parkin中ULK 1磷酸化位点的突变、遗传性AMPK或ULK 1缺失或药理学ULK 1抑制均导致Parkin激活延迟以及Parkin功能测定和下游线粒体自噬事件的缺陷。这些发现揭示了线粒体自噬级联反应中意想不到的第一步。
Parkin is phosphorylated on Ser108 in ACT domain by AMPK/ULK1 signaling within minutes of mitochondrial stress. The serine/threonine kinase ULK1 mediates autophagy initiation in response to various cellular stresses, and genetic deletion of ULK1 leads to accumulation of damaged mitochondria. Here we identify Parkin, the core ubiquitin ligase in mitophagy, and PARK2 gene product mutated in familial Parkinson’s disease, as a ULK1 substrate. Recent studies uncovered a nine residue (“ACT”) domain important for Parkin activation, and we demonstrate that AMPK-dependent ULK1 rapidly phosphorylates conserved serine108 in the ACT domain in response to mitochondrial stress. Phosphorylation of Parkin Ser108 occurs maximally within five minutes of mitochondrial damage, unlike activation of PINK1 and TBK1, which is observed thirty to sixty minutes later. Mutation of the ULK1 phosphorylation sites in Parkin, genetic AMPK or ULK1 depletion, or pharmacologic ULK1 inhibition, all lead to delays in Parkin activation and defects in assays of Parkin function and downstream mitophagy events. These findings reveal an unexpected first step in the mitophagy cascade.
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影响因子：
64.5
作者：
Huttlin EL;Jedrychowski MP;Elias JE;Goswami T;Rad R;Beausoleil SA;Villén J;Haas W;Sowa ME;Gygi SP
通讯作者：
Gygi SP
AMP激活的蛋白激酶对ULK1（HATG1）的磷酸化将能量传感连接到线粒体。
DOI：
10.1126/science.1196371
发表时间：
2011-01-28
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Egan DF;Shackelford DB;Mihaylova MM;Gelino S;Kohnz RA;Mair W;Vasquez DS;Joshi A;Gwinn DM;Taylor R;Asara JM;Fitzpatrick J;Dillin A;Viollet B;Kundu M;Hansen M;Shaw RJ
通讯作者：
Shaw RJ
影响因子：
64.8
作者：
Gladkova C;Maslen SL;Skehel JM;Komander D
通讯作者：
Komander D
影响因子：
16.2
作者：
Pickrell AM;Youle RJ
通讯作者：
Youle RJ
影响因子：
8.8
作者：
Goodwin JM;Dowdle WE;DeJesus R;Wang Z;Bergman P;Kobylarz M;Lindeman A;Xavier RJ;McAllister G;Nyfeler B;Hoffman G;Murphy LO
通讯作者：
Murphy LO