Discovery of N-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(4-isobutyrylphenyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrofuro[3,2-c]quinoline-8-sulfonamide as a Potent Dual MDM2/XIAP Inhibitor.
Discovery of N-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(4-isobutyrylphenyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrofuro[3,2-c]quinoline-8-sulfonamide as a Potent Dual MDM2/XIAP Inhibitor.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.0c00932
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发表时间：
2021-02-25
影响因子：
7.3
通讯作者：
Li, Wei
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu, Zhongzhi;Gu, Lubing;Zhang, Sicheng;Liu, Tao;Lukka, Pradeep B.;Meibohm, Bernd;Bollinger, John C.;Zhou, Muxiang;Li, Wei
小鼠双微体2（MDM 2）和X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）是肿瘤细胞中重要的细胞生存蛋白。作为先前报道的MDM2/XIAP双重抑制剂，化合物MX69对急性淋巴细胞白血病细胞系EU-1具有低效力，IC 50值为7.5 μ M。在本文中，我们报告了基于MX69支架的结构优化，导致发现了25倍更有效的类似物14（对EU-1的IC50 = 0.3 μ M）。我们证明，14通过分别诱导MDM2蛋白降解和抑制XIAP mRNA翻译来双重靶向MDM2和XIAP，从而导致癌细胞生长抑制和细胞死亡，从而维持其作用模式。结果强烈表明，基于14的支架有希望进一步优化，以开发用于白血病和可能的其他癌症的新治疗剂，其中MDM2和XIAP失调。
Murine double minute 2 (MDM2) and X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) are important cell survival proteins in tumor cells. As a dual MDM2/XIAP inhibitor reported previously, compound MX69 has low potency with an IC50 value of 7.5 μM against an acute lymphoblastic leukemia cell line EU-1. Herein, we report the structural optimization based on the MX69 scaffold, leading to the discovery of a 25-fold more potent analogue 14 (IC50 = 0.3 μM against EU-1). We demonstrate that 14 maintains its mode of action by dual targeting of MDM2 and XIAP through inducing MDM2 protein degradation and inhibiting XIAP mRNA translation, respectively, which resulted in cancer cell growth inhibition and cell death. The results strongly suggest that the scaffold based on 14 is promising for further optimization to develop a new therapeutic agent for leukemia and possibly other cancers where MDM2 and XIAP are dysregulated.
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