SIRT3, a metabolic target linked to ataxia-telangiectasia mutated (ATM) gene deficiency in diffuse large B-cell lymphoma.
SIRT3, a metabolic target linked to ataxia-telangiectasia mutated (ATM) gene deficiency in diffuse large B-cell lymphoma.
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DOI：
10.1038/s41598-020-78193-6
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发表时间：
2020-12-03
影响因子：
4.6
通讯作者：
Gartenhaus RB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bhalla K;Jaber S;Reagan K;Hamburg A;Underwood KF;Jhajharia A;Singh M;Bhandary B;Bhat S;Nanaji NM;Hisa R;McCracken C;Creasy HH;Lapidus RG;Kingsbury T;Mayer D;Polster B;Gartenhaus RB
共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 基因失活会导致患癌症的风险增加。我们发现，与表达野生型 (WT)-ATM 的 DLBCL 细胞相比，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中的 ATM 缺陷显着诱导线粒体脱乙酰酶 Sirtuin-3 (SIRT3) 活性，破坏线粒体结构，减少线粒体呼吸，并损害 TCA 通量。与 WT-ATM DLBCL 细胞相比，这对应于 ATM 缺陷背景中谷氨酸受体和谷氨酰胺途径的富集。与放射敏感的非癌性 A-T 细胞相比，ATM−/− DLBCL 细胞的凋亡减少。使用 SIRT3 表达的获得和缺失的体内研究表明，与野生型 ATM 对照异种移植物相比，SIRT3 促进 ATM CRISPR 敲除 DLBCL 异种移植物的生长。重要的是，DLBCL 患者样本的筛查将 SIRT3 确定为假定的治疗靶点，并验证了 ATM 和 SIRT3 表达之间的负相关关系。我们的数据预测 SIRT3 是 ATM 无效表型 DLBCL 患者的重要治疗靶点。
Inactivation of Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) gene results in an increased risk to develop cancer. We show that ATM deficiency in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) significantly induce mitochondrial deacetylase sirtuin-3 (SIRT3) activity, disrupted mitochondrial structure, decreased mitochondrial respiration, and compromised TCA flux compared with DLBCL cells expressing wild type (WT)-ATM. This corresponded to enrichment of glutamate receptor and glutamine pathways in ATM deficient background compared to WT-ATM DLBCL cells. ATM−/− DLBCL cells have decreased apoptosis in contrast to radiosensitive non-cancerous A-T cells. In vivo studies using gain and loss of SIRT3 expression showed that SIRT3 promotes growth of ATM CRISPR knockout DLBCL xenografts compared to wild-type ATM control xenografts. Importantly, screening of DLBCL patient samples identified SIRT3 as a putative therapeutic target, and validated an inverse relationship between ATM and SIRT3 expression. Our data predicts SIRT3 as an important therapeutic target for DLBCL patients with ATM null phenotype.
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