Calcium-Sensing Receptors in Chondrocytes and Osteoblasts Are Required for Callus Maturation and Fracture Healing in Mice.
Calcium-Sensing Receptors in Chondrocytes and Osteoblasts Are Required for Callus Maturation and Fracture Healing in Mice.
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DOI：
10.1002/jbmr.3864
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发表时间：
2020-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Chang W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cheng Z;Li A;Tu CL;Maria CS;Szeto N;Herberger A;Chen TH;Song F;Wang J;Liu X;Shoback DM;Chang W
钙及其假定受体（CaSR）通过调节软骨细胞分化以及在内生骨形成过程中调节成骨细胞（OB）功能来控制骨骼发育，内生骨形成是骨折修复过程中重现的一个重要过程。在此，我们阐述了CaSR在介导骨痂软骨细胞向OB谱系转化以及随后在骨折部位的骨形成中的作用，并探索了通过药物靶向CaSR来促进骨折修复。在从闭合未固定骨折部位的软骨痂中培养的软骨细胞中，细胞外[Ca2 +]和变构CaSR激动剂（NPS - R568）促进了驻留细胞的终末分化以及成骨细胞表型的获得。软骨细胞中Casr基因的敲除（KO）通过增加软骨痂中的细胞增殖延长了骨折修复的软骨形成阶段，但阻碍了硬骨痂中随后的成骨活动。对表达Rosa26 - tdTomato的生长板（GP）和骨痂软骨细胞进行追踪显示，在干骺端的松质骨和硬骨痂中，软骨细胞向OB的转化减少（> 80%）。此外，在成熟OB中特异性敲除Casr基因抑制了骨痂中的成骨活动和矿化功能。重要的是，在使用甲状旁腺激素（1 - 34）促进骨折愈合的实验中，共同注射NPS - R568不仅使小鼠间歇性甲状旁腺激素（1 - 34）治疗的高钙血症副作用正常化，而且在骨痂中产生了协同的骨合成作用。这些数据表明CaSR在介导骨折骨痂中的软骨形成和成骨作用方面具有功能性作用，以及CaSR激动作用促进骨折修复的潜力。
Calcium and its putative receptor (CaSR) control skeletal development by pacing chondrocyte differentiation and mediating osteoblast (OB) function during endochondral bone formation—an essential process recapitulated during fracture repair. Here, we delineated the role of the CaSR in mediating transition of callus chondrocytes into the OB lineage and subsequent bone formation at fracture sites and explored targeting CaSRs pharmacologically to enhance fracture repair. In chondrocytes cultured from soft calluses at a closed, unfixed fracture site, extracellular [Ca2+] and the allosteric CaSR agonist (NPS-R568) promoted terminal differentiation of resident cells and the attainment of an osteoblastic phenotype. Knockout (KO) of the Casr gene in chondrocytes lengthened the chondrogenic phase of fracture repair by increasing cell proliferation in soft calluses but retarded subsequent osteogenic activity in hard calluses. Tracing growth plate (GP) and callus chondrocytes that express Rosa26-tdTomato showed reduced chondrocyte transition into OBs (by >80%) in the spongiosa of the metaphysis and in hard calluses. In addition, KO of the Casr gene specifically in mature OBs suppressed osteogenic activity and mineralizing function in bony calluses. Importantly, in experiments using PTH (1–34) to enhance fracture healing, co-injection of NPS-R568 not only normalized the hypercalcemic side effects of intermittent PTH (1–34) treatment in mice but also produced synergistic osteoanabolic effects in calluses. These data indicate a functional role of CaSR in mediating chondrogenesis and osteogenesis in the fracture callus and the potential of CaSR agonism to facilitate fracture repair.
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DOI：
10.1530/joe-15-0473
发表时间：
2016-06
期刊：
The Journal of endocrinology
影响因子：
--
作者：
Devlin MJ;Brooks DJ;Conlon C;Vliet Mv;Louis L;Rosen CJ;Bouxsein ML
通讯作者：
Bouxsein ML
DOI：
10.1056/nejm197003052821026
发表时间：
1970-03-19
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Cahill, G F Jr
通讯作者：
Cahill, G F Jr
DOI：
10.1007/s40610-017-0074-6
发表时间：
2017-12
期刊：
Current molecular biology reports
影响因子：
--
作者：
Falank C;Fairfield H;Reagan MR
通讯作者：
Reagan MR
影响因子：
6.2
作者：
Devlin, Maureen J.;Cloutier, Alison M.;Thomas, Nishina A.;Panus, David A.;Lotinun, Sutada;Pinz, Ilka;Baron, Roland;Rosen, Clifford J.;Bouxsein, Mary L.
通讯作者：
Bouxsein, Mary L.
影响因子：
5.7
作者：
Avants BB;Tustison NJ;Song G;Cook PA;Klein A;Gee JC
通讯作者：
Gee JC