Dual functions of Rack1 in regulating Hedgehog pathway.
Dual functions of Rack1 in regulating Hedgehog pathway.
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Rack1调节Hedgehog通路的双重功能
DOI：
10.1038/s41418-020-0563-7
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发表时间：
2020-11
影响因子：
12.4
通讯作者：
Zhou Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li Y;Sun X;Gao D;Ding Y;Liu J;Chen J;Luo J;Zhang J;Liu Q;Zhou Z
Hedgehog （Hh）通路在许多生理过程中发挥着多种作用，其失调可导致先天性疾病和癌症。Hh通过调节Smoothened （Smo）的细胞定位和Cubitus interruptus （Ci）的稳定性来微调信号输出。然而，其潜在机制尚不清楚。在这里，我们发现支架蛋白Rack1在Hh信号传导中起双重作用。在Hh缺失的情况下，Rack1促进Ci和Cos2形成Ci - Rack1 - Cos2复合物，最终导致slim介导的Ci蛋白水解。在Hh存在下，Rack1与Ci-Rack1-Cos2复合物解离，与Smo和Usp8形成三聚体复合物，导致Smo去泛素化和细胞表面积累。此外，我们发现Rack1对Hh通路的调控在果蝇哺乳动物细胞中是保守的。我们的研究结果表明，Rack1在Hh信号转导过程中发挥双重作用，并提供了Rack1作为Hh相关疾病的潜在药物靶点。
Hedgehog (Hh) pathway plays multiple roles in many physiological processes and its dysregulation leads to congenital disorders and cancers. Hh regulates the cellular localization of Smoothened (Smo) and the stability of Cubitus interruptus (Ci) to fine-tune the signal outputs. However, the underlying mechanisms are still unclear. Here, we show that the scaffold protein Rack1 plays dual roles in Hh signaling. In the absence of Hh, Rack1 promotes Ci and Cos2 to form a Ci–Rack1–Cos2 complex, culminating in Slimb-mediated Ci proteolysis. In the presence of Hh, Rack1 dissociates from Ci–Rack1–Cos2 complex and forms a trimeric complex with Smo and Usp8, leading to Smo deubiquitination and cell surface accumulation. Furthermore, we find the regulation of Rack1 on Hh pathway is conserved fromDrosophilato mammalian cells. Our findings demonstrate that Rack1 plays dual roles during Hh signal transduction and provide Rack1 as a potential drug target for Hh-related diseases.
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