Integrative Proteome and Ubiquitinome Analyses Reveal the Substrates of BTBD9 and Its Underlying Mechanism in Sleep Regulation.
Integrative Proteome and Ubiquitinome Analyses Reveal the Substrates of BTBD9 and Its Underlying Mechanism in Sleep Regulation.
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整合蛋白质组和泛素组分析揭示BTBD9的底物及其在睡眠调节中的潜在机制
DOI：
10.1021/acsomega.1c07262
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发表时间：
2022-04-12
期刊：
影响因子：
4.1
通讯作者：
Yin, Shankai
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gao, Zhenfei;Wang, Anzhao;Zhao, Yongxu;Zhang, Xiaoxu;Yuan, Xiangshan;Li, Niannian;Xu, Chong;Wang, Shenming;Zhu, Yaxin;Zhu, Jingyu;Guan, Jian;Liu, Feng;Yin, Shankai
泛素化是影响蛋白质稳定性的主要翻译后修饰，E3连接酶通过特异性识别底物在泛素化中起关键作用。BTBD 9是Cullin-RING连接酶复合物的一种接头，负责底物识别，并与睡眠稳态相关。然而，BTBD 9介导的泛素化的底物仍然未知。在这里，我们建立了一个稳定表达BTBD 9的SH-SY 5 Y细胞系，并进行了蛋白质组学分析结合泛素组分析，以确定BTBD 9的下游靶点。通过这种方法，我们确定了四种潜在的BTBD 9介导的泛素化底物，这些底物是降解的目标。在这些候选底物中，肌苷一磷酸脱氢酶（IMPDH 2）是BTBD 9介导的降解的新靶点，是睡眠失调的潜在风险基因。总之，这些研究结果不仅表明，蛋白质组学分析可以是一个有用的一般方法，系统地鉴定E3连接酶底物，但也确定新的底物BTBD 9，为未来的睡眠调节机制的研究提供了资源。
Ubiquitination is a major posttranslational modification of proteins that affects their stability, and E3 ligases play a key role in ubiquitination by specifically recognizing their substrates. BTBD9, an adaptor of the Cullin-RING ligase complex, is responsible for substrate recognition and is associated with sleep homeostasis. However, the substrates of BTBD9-mediated ubiquitination remain unknown. Here, we generated an SH-SY5Y cell line stably expressing BTBD9 and performed proteomic analysis combined with ubiquitinome analysis to identify the downstream targets of BTBD9. Through this approach, we identified four potential BTBD9-mediated ubiquitination substrates that are targeted for degradation. Among these candidate substrates, inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH2), a novel target of BTBD9-mediated degradation, is a potential risk gene for sleep dysregulation. In conclusion, these findings not only demonstrate that proteomic analysis can be a useful general approach for the systematic identification of E3 ligase substrates but also identify novel substrates of BTBD9, providing a resource for future studies of sleep regulation mechanisms.
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