Antitumor agents. 284. New desmosdumotin B analogues with bicyclic B-ring as cytotoxic and antitubulin agents.
Antitumor agents. 284. New desmosdumotin B analogues with bicyclic B-ring as cytotoxic and antitubulin agents.
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DOI：
10.1021/jm1011947
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发表时间：
2011-03-10
影响因子：
7.3
通讯作者：
Lee KH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nakagawa-Goto K;Wu PC;Lai CY;Hamel E;Zhu H;Zhang L;Kozaka T;Ohkoshi E;Goto M;Bastow KF;Lee KH
我们之前报道过，desmodumotin B(1)类似物的生物活性随着B环系统的变化而发生巨大变化。萘b环类似物3对多种人类肿瘤细胞系具有有效的体外活性，其GI50值为0.8-2.1 μM。相比之下，1-类似物具有苯基b环，对p -糖蛋白（P-gp）过表达的多药耐药细胞株具有独特的选择性活性。我们现在已经制备并评估了含有双环或三环芳香b环系统的1-类似物作为人类癌细胞系增殖的体外抑制剂。在所有合成的衍生物中，含有一个苯并[b]噻吩基b环的21个衍生物具有较高的活性，其GI50值为0.06 ~ 0.16 μM，且其活性不受P-gp过表达的影响。此外，21在体外抑制微管蛋白组装（ic50值为2.0 μM）和秋水仙碱结合78%，以及细胞微管聚合和纺锤体形成。
We previously reported that the biological activity of analogues of desmosdumotin B (1) was dramatically changed depending on the B-ring system. A naphthalene B-ring analogue 3 exerted potent in vitro activity against a diverse panel of human tumor cell lines with GI50 values of 0.8–2.1 μM. In contrast, 1-analogues with a phenyl B-ring showed unique selective activity against P-glycoprotein (P-gp) overexpressing multidrug resistance cell line. We have now prepared and evaluated 1-analogues with bicyclic or tricyclic aromatic B-ring systems as in vitro inhibitors of human cancer cell line proliferation. Among all synthesized derivatives, 21 with a benzo[b]thiophenyl B-ring was highly active, with GI50 values of 0.06–0.16 μM, and this activity was not influenced by overexpression of P-gp. Furthermore, 21 inhibited tubulin assembly in vitro with an IC 50 value of 2.0 μM and colchicine binding by 78% as well as cellular microtubule polymerization and spindle formation.
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