Site-Selective Aliphatic C-H Chlorination Using N-Chloroamides Enables a Synthesis of Chlorolissoclimide.
Site-Selective Aliphatic C-H Chlorination Using N-Chloroamides Enables a Synthesis of Chlorolissoclimide.
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DOI：
10.1021/jacs.5b12308
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发表时间：
2016-01-20
影响因子：
15
通讯作者：
Alexanian EJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Quinn RK;Könst ZA;Michalak SE;Schmidt Y;Szklarski AR;Flores AR;Nam S;Horne DA;Vanderwal CD;Alexanian EJ
脂肪族C-H键的实用的分子间官能化方法仍然是有机合成的首要目标。自由基烷烃氯化是由简单烃类制备小分子氯代烷烃的重要工业过程，但在精细化学合成中的应用却很少。在此，我们报告了一个位点选择性氯化脂肪族C-H键使用现成的N-氯酰胺，并将这种转换的合成氯异环胺，一种有效的细胞毒性labeloblastine二萜。这些反应以有用的化学产率提供烷基氯，底物作为限制试剂。值得注意的是，这种方法容忍底物不饱和，这对化学选择性脂肪族C-H官能化提出了重大挑战。C-H氯化的空间和电子决定的位点选择性是已知的最具选择性的烷烃官能化之一，为化学合成提供了独特的工具。氯利索氯胺的短合成具有高产率、克级自由基C-H氯化香紫苏素和三步/两锅法引入β-羟基琥珀酰亚胺的特点，β-羟基琥珀酰亚胺对所有利索氯胺和哈特鲁马酰亚胺都很重要。初步分析表明，氯异麦角胺和类似物对侵袭性黑色素瘤和前列腺癌细胞系具有中等活性。
Methods for the practical, intermolecular functionalization of aliphatic C–H bonds remain a paramount goal of organic synthesis. Free radical alkane chlorination is an important industrial process for the production of small molecule chloroalkanes from simple hydrocarbons, yet applications to fine chemical synthesis are rare. Herein, we report a site-selective chlorination of aliphatic C–H bonds using readily available N-chloroamides, and apply this transformation to a synthesis of chlorolissoclimide, a potently cytotoxic labdane diterpenoid. These reactions deliver alkyl chlorides in useful chemical yields with substrate as the limiting reagent. Notably, this approach tolerates substrate unsaturation that poses major challenges in chemoselective, aliphatic C–H functionalization. The sterically- and electronically-dictated site selectivities of the C–H chlorination are among the most selective alkane functionalizations known, providing a unique tool for chemical synthesis. The short synthesis of chlorolissoclimide features a high yielding, gram-scale radical C–H chlorination of sclareolide and a three-step/two-pot process for the introduction of the β-hydroxysuccinimide that is salient to all the lissoclimides and haterumaimides. Preliminary assays indicate that chlorolissoclimide and analogues are moderately active against aggressive melanoma and prostate cancer cell lines.
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