A class of allosteric caspase inhibitors identified by high-throughput screening.
A class of allosteric caspase inhibitors identified by high-throughput screening.
复制标题
DOI：
10.1016/j.molcel.2012.06.007
复制
发表时间：
2012-08-24
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Jiang, Xuejun
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Feldman, Taya;Kabaleeswaran, Venkataraman;Jang, Se Bok;Antczak, Christophe;Djaballah, Hakim;Wu, Hao;Jiang, Xuejun
半胱天冬酶抑制是治疗多种疾病的有前途的方法。使用重构测定和高通量筛选，我们鉴定了一组非肽胱天蛋白酶抑制剂。这些抑制剂具有共同的化学骨架，表明相同的作用机制。它们可以抑制由多种刺激诱导的各种细胞类型的凋亡;它们还可以抑制巨噬细胞中半胱天冬酶-1介导的白细胞介素产生，表明潜在的抗炎应用。虽然这些化合物抑制所有测试的半胱天冬酶，动力学分析表明，它们不竞争酶的催化位点。这些化合物之一与半胱天冬酶-7的共晶体结构揭示了它结合到半胱天冬酶的二聚化界面，这是所有活性半胱天冬酶共享的另一个共同结构元件。同时，生物化学分析表明，该化合物减弱了胱天蛋白酶-8二聚化。基于这些动力学，生化和结构分析，我们认为，这些化合物是变构的半胱天冬酶抑制剂，通过结合到半胱天冬酶的二聚化界面的功能。
Caspase inhibition is a promising approach for treating multiple diseases. Using a reconstituted assay and high-throughput screening, we identified a group of non-peptide caspase inhibitors. These inhibitors share common chemical scaffolds, suggesting same mechanism of action. They can inhibit apoptosis in various cell types induced by multiple stimuli; they can also inhibit caspase-1-mediated interleukin generation in macrophages, indicating potential anti-inflammatory application. While these compounds inhibit all the tested caspases, kinetic analysis indicates they do not compete for the catalytic sites of the enzymes. The co-crystal structure of one of these compounds with caspase-7 reveals that it binds to the dimerization interface of the caspase, another common structural element shared by all active caspases. Consistently, biochemical analysis demonstrates that the compound abates caspase-8 dimerization. Based on these kinetic, biochemical, and structural analyses, we suggest that these compounds are allosteric caspase inhibitors that function through binding to the dimerization interface of caspases.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.8
作者：
Jiang, XJ;Wang, XD
通讯作者：
Wang, XD
影响因子：
64.8
作者：
Oberst, Andrew;Dillon, Christopher P.;Weinlich, Ricardo;McCormick, Laura L.;Fitzgerald, Patrick;Pop, Cristina;Hakem, Razq;Salvesen, Guy S.;Green, Douglas R.
通讯作者：
Green, Douglas R.
影响因子：
16
作者：
Martinon, F;Burns, K;Tschopp, J
通讯作者：
Tschopp, J
影响因子：
7.2
作者：
Agniswamy, Johnson;Fang, Bin;Weber, Irene T.
通讯作者：
Weber, Irene T.
DOI：
10.1111/j.1432-1033.1981.tb05570.x
发表时间：
1981-01-01
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
BAICI, A
通讯作者：
BAICI, A