A Drosophila model of ALS: human ALS-associated mutation in VAP33A suggests a dominant negative mechanism.
A Drosophila model of ALS: human ALS-associated mutation in VAP33A suggests a dominant negative mechanism.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0002334
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发表时间：
2008-06-04
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Jackson GR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ratnaparkhi A;Lawless GM;Schweizer FE;Golshani P;Jackson GR
ALS 8是由进化保守蛋白VAP B（囊泡相关膜蛋白（VAMP）相关膜蛋白B）/ALS 8）中的显性突变引起的。我们已经建立了一个苍蝇模型的ALS 8使用相应的突变果蝇VAPB（dVAP 33 A），并检查VAP功能的遗传和形态学分析，这种突变的影响。通过同时评估VAPwt和VAPP 58 S对突触形态和结构的影响，我们证明了VAPP 58 S神经元表达产生的表型类似于VAP功能丧失突变体，与VAP过表达的表型相反，这表明VAPP 58 S可能起显性负作用。这是由VAPP 58 S的聚集和野生型VAP募集到这些聚集体中引起的。重要的是，我们还证明了dVAP 33 A中的ALS 8突变干扰了神经肌肉接头处的BMP信号通路，确定了ALS 8发病机制的新机制。此外，我们表明，突变dVAP 33 A可以作为一个强大的工具，以确定VAPB的遗传修饰。这种新的ALS苍蝇模型，其强大的病理表型，应该是第一次允许在果蝇中的无偏筛选的权力被应用于运动神经元疾病的研究。
ALS8 is caused by a dominant mutation in an evolutionarily conserved protein, VAPB (vesicle-associated membrane protein (VAMP)-associated membrane protein B)/ALS8). We have established a fly model of ALS8 using the corresponding mutation in Drosophila VAPB (dVAP33A) and examined the effects of this mutation on VAP function using genetic and morphological analyses. By simultaneously assessing the effects of VAPwt and VAPP58S on synaptic morphology and structure, we demonstrate that the phenotypes produced by neuronal expression of VAPP58S resemble VAP loss of function mutants and are opposite those of VAP overexpression, suggesting that VAPP58S may function as a dominant negative. This is brought about by aggregation of VAPP58S and recruitment of wild type VAP into these aggregates. Importantly, we also demonstrate that the ALS8 mutation in dVAP33A interferes with BMP signaling pathways at the neuromuscular junction, identifying a new mechanism underlying pathogenesis of ALS8. Furthermore, we show that mutant dVAP33A can serve as a powerful tool to identify genetic modifiers of VAPB. This new fly model of ALS, with its robust pathological phenotypes, should for the first time allow the power of unbiased screens in Drosophila to be applied to study of motor neuron diseases.
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影响因子：
5.3
作者：
Fischer, LR;Culver, DG;Glass, JD
通讯作者：
Glass, JD
DOI：
10.1006/bbrc.1998.9876
发表时间：
1999-01-08
影响因子：
3.1
作者：
Nishimura, Y;Hayashi, M;Tanaka, T
通讯作者：
Tanaka, T
影响因子：
2.7
作者：
Hoang, B;Chiba, A
通讯作者：
Chiba, A
影响因子：
16.2
作者：
McCabe, BD;Hom, S;Haghighi, AP
通讯作者：
Haghighi, AP
影响因子：
9.8
作者：
Nishimura, AL;Mitne-Neto, M;Zatz, M
通讯作者：
Zatz, M