Improvement of the Metabolic Stability of GPR88 Agonist RTI-13951-33: Design, Synthesis, and Biological Evaluation.
Improvement of the Metabolic Stability of GPR88 Agonist RTI-13951-33: Design, Synthesis, and Biological Evaluation.
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GPR88 激动剂 RTI-13951-33 代谢稳定性的改善：设计、合成和生物学评估。
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.2c01983
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发表时间：
2023-02-23
影响因子：
7.3
通讯作者：
Jin, Chunyang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rahman, Md Toufiqur;Decker, Ann M.;Ben Hamida, Sami;Perrey, David A.;Lakmal, Hetti Handi Chaminda;Maitra, Rangan;Darcq, Emmanuel;Kieffer, Brigitte L.;Jin, Chunyang
GPR 88是一种主要在脑中表达的孤儿G蛋白偶联受体，其内源性配体尚未被鉴定。为了阐明GPR 88的功能，我们的团队开发了RTI-13951-33（1b）作为第一个体内活性GPR 88激动剂，但其代谢稳定性差，脑渗透性中等，仍有待进一步优化。在这里，我们报告的设计，合成和药理学特性的一系列新的RTI-13951-33类似物的目的是改善药代动力学特性。因此，我们鉴定了一种高效的GPR 88激动剂RTI-122（30 a）（cAMP EC 50 = 11 nM），其在小鼠中具有良好的代谢稳定性（半衰期为5.8 h）和脑渗透性（脑/血浆比>1）。值得注意的是，RTI-122比RTI-13951-33更有效地减弱了在黑暗中饮酒范例中的狂欢样饮酒行为。总的来说，我们的研究结果表明，RTI-122是一个有前途的先导化合物GPR 88激动剂的药物发现研究。
GPR88 is an orphan G protein-coupled receptor mainly expressed in the brain, whose endogenous ligand has not yet been identified. To elucidate GPR88 functions, our group has developed RTI-13951–33 (1b) as the first in vivo active GPR88 agonist, but its poor metabolic stability and moderate brain permeability remain to be further optimized. Here, we report the design, synthesis, and pharmacological characterization of a new series of RTI-13951–33 analogues with the aim of improving pharmacokinetic properties. As a result, we identified a highly potent GPR88 agonist RTI-122 (30a) (cAMP EC50 = 11 nM) with good metabolic stability (half-life of 5.8 h) and brain permeability (brain/plasma ratio of >1) in mice. Notably, RTI-122 was more effective than RTI-13951–33 in attenuating the binge-like alcohol drinking behavior in the drinking-in-the-dark paradigm. Collectively, our findings suggest that RTI-122 is a promising lead compound for drug discovery research of GPR88 agonists.
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