Alternative splicing rewires Hippo signaling pathway in hepatocytes to promote liver regeneration.
Alternative splicing rewires Hippo signaling pathway in hepatocytes to promote liver regeneration.
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DOI：
10.1038/s41594-018-0129-2
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发表时间：
2018-10
影响因子：
16.8
通讯作者：
Kalsotra A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bangru S;Arif W;Seimetz J;Bhate A;Chen J;Rashan EH;Carstens RP;Anakk S;Kalsotra A
在肝再生过程中，大多数新的肝细胞通过自我复制产生;然而，损伤后驱动肝细胞增殖的潜在机制仍然不清楚。通过结合高分辨率的转录组和多核糖体分析从静止和毒素损伤的小鼠肝脏纯化的肝细胞，我们发现了广泛的改变，在mRNA翻译的代谢和RNA加工因子，调节蛋白水平的一组剪接调节。具体而言，ESRP 2的下调激活了新生儿选择性剪接程序，该程序重新连接再生肝细胞中的Hippo信号通路。我们发现新生儿剪接异构体的产生减弱了Hippo信号传导，使下游靶基因的转录激活更大，并促进肝再生。我们进一步证明，小鼠中ESRP 2缺失导致损伤后肝细胞过度增殖，而ESRP 2的强制表达通过抑制新生儿Hippo途径亚型的表达来抑制增殖。因此，我们的研究结果揭示了支持慢性肝损伤后再生的ESRP 2-Hippo途径-选择性剪接轴。
During liver regeneration, most new hepatocytes arise via self-duplication; yet, the underlying mechanisms that drive hepatocyte proliferation following injury remain poorly defined. By combining high-resolution transcriptome- and polysome-profiling of hepatocytes purified from quiescent and toxin-injured mouse livers, we uncover pervasive alterations in the mRNA translation of metabolic and RNA processing factors, which modulate the protein levels of a set of splicing regulators. Specifically, downregulation of ESRP2 activates a neonatal alternative splicing program that rewires the Hippo signaling pathway in regenerating hepatocytes. We show that production of neonatal splice isoforms attenuates Hippo signaling, enables greater transcriptional activation of downstream target genes, and facilitates liver regeneration. We further demonstrate that ESRP2 deletion in mice causes excessive hepatocyte proliferation upon injury, whereas forced expression of ESRP2 inhibits proliferation by suppressing the expression of neonatal Hippo pathway isoforms. Thus, our findings reveal an ESRP2-Hippo pathway-alternative splicing axis that supports regeneration following chronic liver injury.
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影响因子：
14.9
作者：
Gupta, MP;Kogut, P;Gupta, M
通讯作者：
Gupta, M
DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
3.5
作者：
Gaffney CJ;Oka T;Mazack V;Hilman D;Gat U;Muramatsu T;Inazawa J;Golden A;Carey DJ;Farooq A;Tromp G;Sudol M
通讯作者：
Sudol M
DOI：
10.1038/nrm.2017.27
发表时间：
2017-07
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
Baralle FE;Giudice J
通讯作者：
Giudice J
影响因子：
6
作者：
Fickert, Peter;Stoeger, Ulrike;Trauner, Michael
通讯作者：
Trauner, Michael