The Lin28/let-7 axis regulates glucose metabolism.
The Lin28/let-7 axis regulates glucose metabolism.
复制标题
DOI：
10.1016/j.cell.2011.08.033
复制
发表时间：
2011-09-30
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Daley GQ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhu H;Shyh-Chang N;Segrè AV;Shinoda G;Shah SP;Einhorn WS;Takeuchi A;Engreitz JM;Hagan JP;Kharas MG;Urbach A;Thornton JE;Triboulet R;Gregory RI;DIAGRAM Consortium;MAGIC Investigators;Altshuler D;Daley GQ
let-7肿瘤抑制microRNA以其对癌基因的调节而闻名，而RNA结合蛋白Lin 28 a/B通过阻断let-7生物发生来促进恶性肿瘤。在对Lin 28/let-7通路的研究中，我们发现了意想不到的调节代谢的作用。当在小鼠中过表达时，Lin 28 a和LIN 28 B都促进了抵抗高脂饮食诱导的糖尿病的胰岛素致敏状态，而Lin 28 a的肌肉特异性损失和let-7的过表达导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损。这些现象部分通过let-7介导的胰岛素-PI 3 K-mTOR通路的多个组分的抑制而发生，包括IGF 1 R、INSR和IRS 2。mTOR抑制剂雷帕霉素在体外和体内消除了Lin 28 a赋予的增强的葡萄糖摄取和胰岛素敏感性。此外，我们发现let-7靶点富集了人类全基因组关联研究中与2型糖尿病和空腹血糖相关的SNP基因。这些数据确立了Lin 28/let-7途径作为哺乳动物葡萄糖代谢的中心调节因子。
The let-7 tumor suppressor microRNAs are known for their regulation of oncogenes, while the RNA-binding proteins Lin28a/b promote malignancy by blocking let-7 biogenesis. In studies of the Lin28/let-7 pathway, we discovered unexpected roles in regulating metabolism. When overexpressed in mice, both Lin28a and LIN28B promoted an insulin-sensitized state that resisted high fat diet-induced diabetes, whereas muscle-specific loss of Lin28a and overexpression of let-7 resulted in insulin resistance and impaired glucose tolerance. These phenomena occurred in part through let-7-mediated repression of multiple components of the insulin-PI3K-mTOR pathway, including IGF1R, INSR, and IRS2. The mTOR inhibitor rapamycin abrogated the enhanced glucose uptake and insulin-sensitivity conferred by Lin28a in vitro and in vivo. In addition, we found that let-7 targets were enriched for genes that contain SNPs associated with type 2 diabetes and fasting glucose in human genome-wide association studies. These data establish the Lin28/let-7 pathway as a central regulator of mammalian glucose metabolism.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1083/jcb.200403069
发表时间：
2004-07-19
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Harrington LS;Findlay GM;Gray A;Tolkacheva T;Wigfield S;Rebholz H;Barnett J;Leslie NR;Cheng S;Shepherd PR;Gout I;Downes CP;Lamb RF
通讯作者：
Lamb RF
影响因子：
56.9
作者：
Mayr, Christine;Hemann, Michael T.;Bartel, David P.
通讯作者：
Bartel, David P.
影响因子：
5.5
作者：
Buller, Carolyn L.;Loberg, Robert D.;Brosius, Frank C., III
通讯作者：
Brosius, Frank C., III
影响因子：
56.9
作者：
Boehm, M;Slack, F
通讯作者：
Slack, F
新的遗传基因座涉及禁食葡萄糖稳态及其对2型糖尿病风险的影响。
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--