Rab31 promotes metastasis and cisplatin resistance in stomach adenocarcinoma through Twist1-mediated EMT.
Rab31 promotes metastasis and cisplatin resistance in stomach adenocarcinoma through Twist1-mediated EMT.
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DOI：
10.1038/s41419-023-05596-4
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发表时间：
2023-02-13
影响因子：
9
通讯作者：
Chen, Wei
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Ke;Xu, Ji;Tong, Yu-ling;Yan, Jia-Fei;Pan, Yu;Wang, Wei-jia;Zheng, Li;Zheng, Xiao-xiao;Hu, Can;Hu, Xiu;Shen, Xian;Chen, Wei
胃癌（STAD）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。转移和耐药是当前化疗失败的两个主要原因。在这里，我们发现Ras相关蛋白31（Rab31）的表达在人类STAD组织中上调，并且Rab31的高表达与较差的生存时间密切相关。此外，我们发现 Rab31 促进人 STAD 细胞的顺铂耐药性和转移。 Rab31表达减少可诱导肿瘤细胞凋亡并增加STAD细胞对顺铂的敏感性； Rab31 过表达产生了相反的结果。 Rab31 沉默阻止 STAD 细胞迁移，而 Rab31 过度表达则增加转移潜力。进一步的研究表明，Rab31 通过上皮间质转化 (EMT) 途径介导顺铂耐药和转移。此外，我们发现 Rab31 过表达和顺铂治疗都会导致 Twist1 表达增加。 Twist1 的缺失会增强 STAD 细胞对顺铂的敏感性，但 Rab31 过表达无法完全逆转这种敏感性。 Rab31 可以通过激活 Stat3 和抑制粘蛋白 1 (MUC-1) 来激活 Twist1。本研究还表明 Rab31 敲低可抑制小鼠 STAD 模型中的肿瘤生长。这些发现表明，Rab31是一种新颖且有前途的生物标志物，也是STAD患者诊断、治疗和预后预测的潜在治疗靶点。我们的数据不仅确定了 STAD 转移和耐药中新的 Rab31/Stat3/MUC-1/Twist1/EMT 通路，而且还为探索未来预测和治疗 STAD 的新策略提供了方向。
Stomach adenocarcinoma (STAD) is one of the leading causes of cancer-related death globally. Metastasis and drug resistance are two major causes of failures in current chemotherapy. Here, we found that the expression of Ras-related protein 31 (Rab31) is upregulated in human STAD tissues and high expression of Rab31 is closely associated with poor survival time. Furthermore, we revealed that Rab31 promotes cisplatin resistance and metastasis in human STAD cells. Reduced Rab31 expression induces tumor cell apoptosis and increases cisplatin sensitivity in STAD cells; Rab31 overexpression yielded the opposite result. Rab31 silencing prevented STAD cell migration, whereas the overexpression of Rab31 increased the metastatic potential. Further work showed that Rab31 mediates cisplatin resistance and metastasis via epithelial-mesenchymal transition (EMT) pathway. In addition, we found that both Rab31 overexpression and cisplatin treatment results in increased Twist1 expression. Depletion of Twist1 enhances sensitivity to cisplatin in STAD cells, which cannot be fully reversed by Rab31 overexpression. Rab31 could activate Twist1 by activating Stat3 and inhibiting Mucin 1 (MUC-1). The present study also demonstrates that Rab31 knockdown inhibited tumor growth in mice STAD models. These findings indicate that Rab31 is a novel and promising biomarker and potential therapeutic target for diagnosis, treatment and prognosis prediction in STAD patients. Our data not only identifies a novel Rab31/Stat3/MUC-1/Twist1/EMT pathway in STAD metastasis and drug resistance, but it also provides direction for the exploration of novel strategies to predict and treat STAD in the future.
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