Microarray screening reveals two non-conventional SUMO-binding modules linked to DNA repair by non-homologous end-joining.
Microarray screening reveals two non-conventional SUMO-binding modules linked to DNA repair by non-homologous end-joining.
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DOI：
10.1093/nar/gkac237
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发表时间：
2022-05-06
影响因子：
14.9
通讯作者：
Schmidt, Christine K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cabello-Lobato, Maria Jose;Jenner, Matthew;Cisneros-Aguirre, Metztli;Bruninghoff, Kira;Sandy, Zac;da Costa, Isabelle C.;Jowitt, Thomas A.;Loch, Christian M.;Jackson, Stephen P.;Wu, Qian;Mootz, Henning D.;Stark, Jeremy M.;Cliff, Matthew J.;Schmidt, Christine K.
SUMO 化对于许多细胞信号传导途径至关重要，包括通过修复 DNA 双链断裂 (DSB) 来维持基因组完整性。如果修复不当，DSB 可能导致癌症、神经退行性疾病、免疫缺陷和过早衰老。利用系统的人类蛋白质组微阵列筛选，结合广泛适用的卡宾足迹、遗传密码扩展和高分辨率结构分析，我们在 XRCC4 上定义了两个非常规和拓扑选择性的 SUMO2 结合区域，XRCC4 是一种 DNA 修复蛋白，对于非同源末端连接 (NHEJ) 的 DSB 修复很重要。从机制上讲，SUMO2 和 XRCC4 的相互作用与 XRCC4 与其他三种对 NHEJ 介导的 DSB 修复很重要的蛋白质的结合是不相容的。这些发现与 SUMO2 形成冗余 NHEJ 层一致，有可能在不同水平上调节不同的 NHEJ 复合物，包括但不限于 XRCC4 与 XLF、LIG4 和 IFFO1 的相互作用。 NHEJ的调控不仅与癌症发生有关，还与精准抗癌药物的设计和基于CRISPR/Cas9的基因编辑的优化有关。除了提供对 NHEJ 的分子见解外，这项工作还揭示了一个保守的 SUMO 结合模块，并提供了有关直接 SUMO 结合物的丰富资源，可用于揭示各种细胞过程中的 SUMO 化途径。
SUMOylation is critical for numerous cellular signalling pathways, including the maintenance of genome integrity via the repair of DNA double-strand breaks (DSBs). If misrepaired, DSBs can lead to cancer, neurodegeneration, immunodeficiency and premature ageing. Using systematic human proteome microarray screening combined with widely applicable carbene footprinting, genetic code expansion and high-resolution structural profiling, we define two non-conventional and topology-selective SUMO2-binding regions on XRCC4, a DNA repair protein important for DSB repair by non-homologous end-joining (NHEJ). Mechanistically, the interaction of SUMO2 and XRCC4 is incompatible with XRCC4 binding to three other proteins important for NHEJ-mediated DSB repair. These findings are consistent with SUMO2 forming a redundant NHEJ layer with the potential to regulate different NHEJ complexes at distinct levels including, but not limited to, XRCC4 interactions with XLF, LIG4 and IFFO1. Regulation of NHEJ is not only relevant for carcinogenesis, but also for the design of precision anti-cancer medicines and the optimisation of CRISPR/Cas9-based gene editing. In addition to providing molecular insights into NHEJ, this work uncovers a conserved SUMO-binding module and provides a rich resource on direct SUMO binders exploitable towards uncovering SUMOylation pathways in a wide array of cellular processes.
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影响因子：
11.8
作者：
Cubenas-Potts, Caelin;Matunis, Michael J.
通讯作者：
Matunis, Michael J.
DOI：
10.1073/pnas.1615093114
发表时间：
2017-01-31
影响因子：
11.1
作者：
Chymkowitch, Pierre;Nguea, Aurelie;Enserink, Jorrit M.
通讯作者：
Enserink, Jorrit M.
影响因子：
4
作者：
Bruninghoff, Kira;Aust, Annika;Mootz, Henning D.
通讯作者：
Mootz, Henning D.
影响因子：
5.8
作者：
Beauclair, Guillaume;Bridier-Nahmias, Antoine;Zamborlini, Alessia
通讯作者：
Zamborlini, Alessia
影响因子：
0.9
作者：
Cabello-Lobato MJ;Schmidt CK;Cliff MJ
通讯作者：
Cliff MJ