Heterozygosity for ADP-ribosylation factor 6 suppresses the burden and severity of atherosclerosis.
Heterozygosity for ADP-ribosylation factor 6 suppresses the burden and severity of atherosclerosis.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0285253
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Lesniewski, Lisa A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gogulamudi, Venkateswara R.;Islam, Md Torikul;Durrant, Jessica R.;Adeyemo, Adelola O.;Trott, Daniel W.;Hyuhn, Mi Ho;Zhu, Weiquan;Donato, Anthony J.;Walker, Ashley E.;Lesniewski, Lisa A.
动脉粥样硬化是心肌梗塞、中风等主要心血管疾病（CVD）的根源。 ADP-核糖基化因子 6 (Arf6) 是一种普遍表达的 GTP 酶，已知与炎症、血管通透性有关，并且对剪切应力的变化敏感。在这里，我们使用具有 Arf6 (HET) 或野生型 Arf6 (WT) 单个等位基因缺失的易发生动脉粥样硬化的 ApoE-/- 小鼠，证明 Arf6 的减少可减轻动脉粥样硬化斑块的负担和严重程度。我们发现，在食用致动脉粥样硬化的 Paigen 饮食 5 周后，与 WT 小鼠相比，HET 小鼠降主动脉中的斑块负荷较低 (p˂0.001)。同样，与 WT 小鼠相比，HET 小鼠主动脉根部粥样斑块的管腔闭塞、坏死核心大小、斑块等级、弹性膜破裂和基质沉积较低（所有 p≤0.05）。我们还通过部分颈动脉结扎手术在左颈动脉诱导了高级类人复杂动脉粥样硬化斑块，发现与 WT 小鼠相比，HET 小鼠的粥样斑块面积、斑块分级、内膜坏死、斑块内出血、血栓形成和钙化较低（均 p≤0.04）。我们的研究结果表明，Arf6杂合性提供的动脉粥样硬化保护作用可能是由于免疫细胞迁移减少（所有p≤0.005）以及内皮和血管平滑肌细胞增殖（所有p≤0.001）所致，但与循环脂质的变化无关（所有p≥0.40）。这些发现证明了 Arf6 在动脉粥样硬化的发展和严重程度中发挥着关键作用，并表明 Arf6 抑制可以作为治疗动脉粥样硬化 CVD 的新治疗策略进行探索。
Atherosclerosis is the root cause of major cardiovascular diseases (CVD) such as myocardial infarction and stroke. ADP-ribosylation factor 6 (Arf6) is a ubiquitously expressed GTPase known to be involved in inflammation, vascular permeability and is sensitive to changes in shear stress. Here, using atheroprone, ApoE-/- mice, with a single allele deletion of Arf6 (HET) or wildtype Arf6 (WT), we demonstrate that reduction in Arf6 attenuates atherosclerotic plaque burden and severity. We found that plaque burden in the descending aorta was lower in HET compared to WT mice (p˂0.001) after the consumption of an atherogenic Paigen diet for 5 weeks. Likewise, luminal occlusion, necrotic core size, plaque grade, elastic lamina breaks, and matrix deposition were lower in the aortic root atheromas of HET compared to WT mice (all p≤0.05). We also induced advanced human-like complex atherosclerotic plaque in the left carotid artery using partial carotid ligation surgery and found that atheroma area, plaque grade, intimal necrosis, intraplaque hemorrhage, thrombosis, and calcification were lower in HET compared to WT mice (all p≤0.04). Our findings suggest that the atheroprotection afforded by Arf6 heterozygosity may result from reduced immune cell migration (all p≤0.005) as well as endothelial and vascular smooth muscle cell proliferation (both p≤0.001) but independent of changes in circulating lipids (all p≥0.40). These findings demonstrate a critical role for Arf6 in the development and severity of atherosclerosis and suggest that Arf6 inhibition can be explored as a novel therapeutic strategy for the treatment of atherosclerotic CVD.
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DOI：
10.1038/s41569-020-0352-5
发表时间：
2020-07
期刊：
Nature reviews. Cardiology
影响因子：
--
作者：
Saigusa R;Winkels H;Ley K
通讯作者：
Ley K
影响因子：
21.3
作者：
Jones CA;Nishiya N;London NR;Zhu W;Sorensen LK;Chan AC;Lim CJ;Chen H;Zhang Q;Schultz PG;Hayallah AM;Thomas KR;Famulok M;Zhang K;Ginsberg MH;Li DY
通讯作者：
Li DY
DOI：
10.1083/jcb.200104019
发表时间：
2001-08-06
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Santy LC;Casanova JE
通讯作者：
Casanova JE
影响因子：
5.2
作者：
Machin, Daniel R.;Auduong, Yauling;Donato, Anthony J.
通讯作者：
Donato, Anthony J.
影响因子：
37.8
作者：
Sano, H;Sudo, T;Kita, T
通讯作者：
Kita, T