Reciprocal regulation of LOXL2 and HIF1α drives the Warburg effect to support pancreatic cancer aggressiveness.
Reciprocal regulation of LOXL2 and HIF1α drives the Warburg effect to support pancreatic cancer aggressiveness.
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LOXL2 和 HIF1α 的相互调节驱动 Warburg 效应支持胰腺癌的侵袭性
DOI：
10.1038/s41419-021-04391-3
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发表时间：
2021-11-26
影响因子：
9
通讯作者：
Jiang SH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li R;Li H;Zhu L;Zhang X;Liu D;Li Q;Ni B;Hu L;Zhang Z;Zhang Y;Wang X;Jiang SH
低渗微环境在实体瘤中很常见，特别是在胰腺导管腺癌（PDAC）中。众所周知，瓦尔堡效应会促进癌症的侵袭性，长期以来一直与缺氧有关，但其潜在机制在很大程度上仍不清楚。在这项研究中，我们确定赖氨酰氧化酶样2（LOXL 2）是一个缺氧反应基因，是必不可少的瓦尔堡效应在PDAC。LOXL 2通过产生过氧化氢稳定缺氧诱导因子1α（HIF 1 α），使其免于脯氨酰羟化酶（PHD）依赖性羟基化，从而促进多种糖酵解基因的转录。因此，LOXL 2和HIF 1 α之间存在正反馈回路，促进缺氧条件下的糖酵解代谢。此外，LOXL 2将瓦尔堡效应与PDAC中的肿瘤生长和转移偶联。劫持糖酵解在很大程度上损害L0 XL 2诱导的致癌活性。总的来说，我们的研究结果确定了一个迄今未知的低氧-LOXL 2-HIF 1 α轴在调节瓦尔堡效应，并提供了一个有趣的药物靶点PDAC治疗。
Hypoxic microenvironment is common in solid tumors, particularly in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). The Warburg effect is known to facilitate cancer aggressiveness and has long been linked to hypoxia, yet the underlying mechanism remains largely unknown. In this study, we identify that lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) is a hypoxia-responsive gene and is essential for the Warburg effect in PDAC. LOXL2 stabilizes hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α) from prolyl hydroxylase (PHD)-dependent hydroxylation via hydrogen peroxide generation, thereby facilitating the transcription of multiple glycolytic genes. Therefore, a positive feedback loop exists between LOXL2 and HIF1α that facilitates glycolytic metabolism under hypoxia. Moreover, LOXL2 couples the Warburg effect to tumor growth and metastasis in PDAC. Hijacking glycolysis largely compromises LOXL2-induced oncogenic activities. Collectively, our results identify a hitherto unknown hypoxia-LOXL2-HIF1α axis in regulating the Warburg effect and provide an intriguing drug target for PDAC therapy.
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