IRES-targeting small molecule inhibits enterovirus 71 replication via allosteric stabilization of a ternary complex.
IRES-targeting small molecule inhibits enterovirus 71 replication via allosteric stabilization of a ternary complex.
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DOI：
10.1038/s41467-020-18594-3
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发表时间：
2020-09-22
影响因子：
16.6
通讯作者：
Tolbert BS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Davila-Calderon J;Patwardhan NN;Chiu LY;Sugarman A;Cai Z;Penutmutchu SR;Li ML;Brewer G;Hargrove AE;Tolbert BS
肠病毒71型（EV 71）对人类健康构成严重威胁，特别是在东南亚，没有药物或疫苗可用。先前的工作确定了EV 71内部核糖体进入位点的茎环II结构对病毒翻译至关重要，并且是潜在的靶点。在使用肽置换试验筛选RNA偏倚文库后，我们将DMA-135鉴定为病毒翻译和复制的剂量依赖性抑制剂，在基于细胞的研究中没有显著毒性。结构、生物物理和生物化学表征支持变构机制，其中DMA-135诱导RNA结构的构象变化，其稳定与AUF 1蛋白的三元复合物，从而抑制翻译。这种机制得到了细胞培养中的下拉实验的支持。这些详细的研究确立了肠道病毒RNA结构作为有前途的药物靶点，同时揭示了一种应广泛适用于功能性RNA靶向的方法和作用机制。人肠道病毒71型（EV 71）含有一个内部核糖体进入位点（IRES），可促进病毒RNA的翻译。在这里，作者表明，抗病毒小分子DMA-135与EV 71 IRES RNA结合，诱导构象变化并稳定三元复合物以抑制翻译。
Enterovirus 71 (EV71) poses serious threats to human health, particularly in Southeast Asia, and no drugs or vaccines are available. Previous work identified the stem loop II structure of the EV71 internal ribosomal entry site as vital to viral translation and a potential target. After screening an RNA-biased library using a peptide-displacement assay, we identify DMA-135 as a dose-dependent inhibitor of viral translation and replication with no significant toxicity in cell-based studies. Structural, biophysical, and biochemical characterization support an allosteric mechanism in which DMA-135 induces a conformational change in the RNA structure that stabilizes a ternary complex with the AUF1 protein, thus repressing translation. This mechanism is supported by pull-down experiments in cell culture. These detailed studies establish enterovirus RNA structures as promising drug targets while revealing an approach and mechanism of action that should be broadly applicable to functional RNA targeting. Human enterovirus 71 (EV71) contains an internal ribosome entry site (IRES) that promotes translation of viral RNA. Here the authors show that an antiviral small molecule DMA-135 binds to the EV71 IRES RNA, inducing conformational change and stabilizing a ternary complex to repress translation.
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影响因子：
5.4
作者：
Lin, Jing-Yi;Shih, Shin-Ru;Li, Mei-Ling
通讯作者：
Li, Mei-Ling
影响因子：
5.5
作者：
Salomon-Ferrer, Romelia;Goetz, Andreas W.;Walker, Ross C.
通讯作者：
Walker, Ross C.
影响因子：
3.7
作者：
Lin J;Chang YJ;Yang WB;Yu AL;Wong CH
通讯作者：
Wong CH
DOI：
10.2807/1560-7917.es.2018.23.46.1800590
发表时间：
2018-11
期刊：
Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin
影响因子：
--
作者：
Nhan LNT;Hong NTT;Nhu LNT;Nguyet LA;Ny NTH;Thanh TT;Han DDK;Van HMT;Thwaites CL;Hien TT;Qui PT;Quang PV;Minh NNQ;van Doorn HR;Khanh TH;Chau NVV;Thwaites G;Hung NT;Tan LV
通讯作者：
Tan LV
影响因子：
14.9
作者：
Lin JY;Li ML;Shih SR
通讯作者：
Shih SR