RNF115 deletion inhibits autophagosome maturation and growth of gastric cancer.
RNF115 deletion inhibits autophagosome maturation and growth of gastric cancer.
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RNF115缺失抑制自噬体成熟和胃癌生长
DOI：
10.1038/s41419-020-03011-w
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发表时间：
2020-09-26
影响因子：
9
通讯作者：
Chen Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li R;Gu Z;Zhang X;Yu J;Feng J;Lou Y;Lv P;Chen Y
自噬是真核细胞中高度保守的溶酶体依赖性降解系统。这个过程去除长寿命的细胞内蛋白质、受损的细胞器，并回收生物材料以维持细胞稳态。自噬功能障碍会引发多种人类疾病，包括癌症和神经退行性疾病。在本研究中，我们发现 RNF115（一种 E3 泛素连接酶）在营养丰富和应激条件下调节自噬体-溶酶体融合和自噬降解。 RNF115 基因的缺失通过损害与溶酶体的融合而导致自噬体的积累，从而导致自噬底物的积累。进一步的研究表明 RNF115 与 STX17 相互作用并增强其稳定性，这对于自噬体的成熟至关重要。重要的是，我们提供的体外和体内证据表明RNF115失活可抑制BGC823胃癌细胞的肿瘤发生和转移。我们还发现 RNF115 mRNA 的高表达水平与胃癌患者的不良预后相关。这些发现表明RNF115可能在自噬途径中发挥进化保守的作用，并且可能在生理条件下维持蛋白质稳态。这些数据表明需要进一步评估 RNF115 对胃癌的潜在治疗意义。
Autophagy is a highly conserved lysosome-dependent degradation system in eukaryotic cells. This process removes long-lived intracellular proteins, damaged organelles, and recycles biological material to maintain cellular homeostasis. Dysfunction of autophagy triggers a wide spectrum of human diseases, including cancer and neurodegenerative diseases. In the present study, we show that RNF115, an E3 ubiquitin ligase, regulates autophagosome–lysosome fusion and autophagic degradation under both nutrient-enriched and stress conditions. Depletion of the RNF115 gene caused the accumulation of autophagosomes by impairing fusion with lysosomes, which results in an accumulation of autophagic substrates. Further investigation suggests that RNF115 interacts with STX17 and enhances its stability, which is essential for autophagosome maturation. Importantly, we provide in vitro and in vivo evidence that RNF115 inactivation inhibits the tumorigenesis and metastasis of BGC823 gastric cancer cells. We additionally show that high expression levels of RNF115 mRNA correlate with poor prognosis in gastric cancer patients. These findings indicate that RNF115 may play an evolutionarily conserved role in the autophagy pathway, and may act to maintain protein homeostasis under physiological conditions. These data demonstrate the need to further evaluate the potential therapeutic implications of RNF115 in gastric cancer.
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