c-FLIP knockdown induces ligand-independent DR5-, FADD-, caspase-8-, and caspase-9-dependent apoptosis in breast cancer cells.
c-FLIP knockdown induces ligand-independent DR5-, FADD-, caspase-8-, and caspase-9-dependent apoptosis in breast cancer cells.
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DOI：
10.1016/j.bcp.2008.09.007
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发表时间：
2008-12-15
影响因子：
5.8
通讯作者：
Safa, Ahmad R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Day, Travis W.;Huang, Su;Safa, Ahmad R.
细胞FLICE抑制蛋白（c-FLIP）是死亡受体Fas、DR 4和DR 5下游的凋亡抑制剂，并以长（c-FLIPL）和短（c-FLIPS）剪接形式表达。我们发现，使用小干扰RNA（siRNA）敲低c-FLIP触发配体非依赖性caspase-8和-9依赖性自发凋亡，并降低MCF-7乳腺癌细胞的增殖。进一步的分析显示，MCF-7细胞中存在由DR 5、FADD、caspase-8和c-FLIPL组成的凋亡抑制复合物（AIC），并且该复合物中c-FLIPL的缺失诱导死亡诱导信号复合物（DISC）中DR 5和FADD介导的caspase-8活化。在AIC中没有检测到c-FLIPS，并且使用剪接形式特异性siRNA，我们表明c-FLIPL而不是c-FLIPS是防止MCF-7细胞中自发死亡信号传导所必需的。这些结果清楚地表明，c-FLIPL阻止配体非依赖性死亡信号传导，并为研究c-FLIP作为乳腺癌相关治疗靶点提供了直接支持。
Cellular-FLICE inhibitory protein (c-FLIP) is an inhibitor of apoptosis downstream of the death receptors Fas, DR4, and DR5, and is expressed as long (c-FLIPL) and short (c-FLIPS) splice forms. We found that the knockdown of c-FLIP using small interfering RNA (siRNA) triggered ligand-independent caspase-8- and -9-dependent spontaneous apoptosis and decreased the proliferation of MCF-7 breast cancer cells. Further analysis revealed that an apoptotic inhibitory complex (AIC) comprised of DR5, FADD, caspase-8, and c-FLIPL exists in MCF-7 cells, and the absence of c-FLIPL from this complex induces DR5- and FADD-mediated caspase-8 activation in the death inducing signaling complex (DISC). c-FLIPS was not detected in the AIC, and using splice form-specific siRNAs we showed that c-FLIPL but not c-FLIPS is required to prevent spontaneous death signaling in MCF-7 cells. These results clearly show that c-FLIPL prevents ligand-independent death signaling and provides direct support for studying c-FLIP as a relevant therapeutic target for breast cancers.
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影响因子：
19
作者：
Green, D;Kroemer, G
通讯作者：
Kroemer, G
DOI：
10.1111/j.1525-1438.2005.00122.x
发表时间：
2005-07-01
影响因子：
4.8
作者：
Chen, HX;Liu, YJ;Luo, RY
通讯作者：
Luo, RY
影响因子：
5.1
作者：
Gogvadze, Vladimir;Orrenius, Sten
通讯作者：
Orrenius, Sten
影响因子：
12.4
作者：
Ganten, TM;Haas, TL;Walczak, H
通讯作者：
Walczak, H
影响因子：
11.2
作者：
Liu, Xiangguo;Yue, Ping;Sun, Shi-Yong
通讯作者：
Sun, Shi-Yong