Structure of papain-like protease from SARS-CoV-2 and its complexes with non-covalent inhibitors.
Structure of papain-like protease from SARS-CoV-2 and its complexes with non-covalent inhibitors.
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DOI：
10.1038/s41467-021-21060-3
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发表时间：
2021-02-02
影响因子：
16.6
通讯作者：
Joachimiak A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Osipiuk J;Azizi SA;Dvorkin S;Endres M;Jedrzejczak R;Jones KA;Kang S;Kathayat RS;Kim Y;Lisnyak VG;Maki SL;Nicolaescu V;Taylor CA;Tesar C;Zhang YA;Zhou Z;Randall G;Michalska K;Snyder SA;Dickinson BC;Joachimiak A
由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的大流行继续扩大。木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）是两个SARS冠状病毒-2蛋白酶可能与抗病毒药物靶向之一。PLpro是一个有吸引力的靶标，因为它在病毒多聚蛋白的切割和成熟、复制酶-转录酶复合物的组装和宿主反应的破坏中起重要作用。我们报告了大量的结构，生化和病毒复制的研究，确定了几个抑制剂的SARS冠状病毒2酶。我们确定了野生型PLpro的高分辨率结构，活性位点C111 S突变体，以及它们与抑制剂的复合物。这一系列的结构详细介绍了抑制剂的识别和相互作用，为PLpro提供了基本的分子和机制见解。所有化合物在体外抑制PLpro的肽酶活性，一些在细胞培养试验中阻断SARS-CoV-2复制。这些发现将加速以PLpro为靶点的基于结构的药物设计工作，以确定具有临床价值的高亲和力抑制剂。SARS-CoV-2木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）作为抗病毒药物靶点受到关注。在这里，作者合成并合成了基于萘的PLpro抑制剂，并展示了PLpro在其载脂蛋白状态和结合抑制剂下的晶体结构，这对进一步基于结构的药物设计工作很有意义。
The pandemic caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) continues to expand. Papain-like protease (PLpro) is one of two SARS-CoV-2 proteases potentially targetable with antivirals. PLpro is an attractive target because it plays an essential role in cleavage and maturation of viral polyproteins, assembly of the replicase-transcriptase complex, and disruption of host responses. We report a substantive body of structural, biochemical, and virus replication studies that identify several inhibitors of the SARS-CoV-2 enzyme. We determined the high resolution structure of wild-type PLpro, the active site C111S mutant, and their complexes with inhibitors. This collection of structures details inhibitors recognition and interactions providing fundamental molecular and mechanistic insight into PLpro. All compounds inhibit the peptidase activity of PLpro in vitro, some block SARS-CoV-2 replication in cell culture assays. These findings will accelerate structure-based drug design efforts targeting PLpro to identify high-affinity inhibitors of clinical value. The SARS-CoV-2 papain-like protease (PLpro) is of interest as an antiviral drug target. Here, the authors synthesize and characterise naphthalene-based inhibitors for PLpro and present the crystal structures of PLpro in its apo state and with the bound inhibitors, which is of interest for further structure-based drug design efforts.
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