Human iPSC-derived blood-brain barrier microvessels: validation of barrier function and endothelial cell behavior.
Human iPSC-derived blood-brain barrier microvessels: validation of barrier function and endothelial cell behavior.
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DOI：
10.1016/j.biomaterials.2018.10.023
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发表时间：
2019-01
期刊：
影响因子：
14
通讯作者：
Searson PC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Linville RM;DeStefano JG;Sklar MB;Xu Z;Farrell AM;Bogorad MI;Chu C;Walczak P;Cheng L;Mahairaki V;Whartenby KA;Calabresi PA;Searson PC
血脑屏障（BBB）的微血管调节进入大脑的运输。高度特化的脑微血管内皮细胞是血脑屏障的主要组成部分，表达调节细胞旁和跨细胞通透性的紧密连接和外排转运蛋白。然而，大多数现有的BBB微血管模型未能表现出生理屏障功能。在这里，使用（iPSC）衍生的人脑微血管内皮细胞（dhBMEC）内模板I型胶原蛋白通道，我们模仿的圆柱形几何形状，细胞-细胞外基质的相互作用，和剪切流典型的人脑毛细血管后小静脉。我们表征的结构和屏障功能相比，非脑特异性微血管，并表明，dhBMEC微血管重演生理低溶质渗透性和静止的内皮细胞行为。使用临床相关剂量的p-糖蛋白抑制剂tariquidar，跨细胞渗透性增加两倍，而使用推注剂量的高渗剂甘露醇，细胞旁渗透性增加。最后，我们表明，我们的人血脑屏障微血管是通过上调表面粘附分子和增加白细胞粘附的炎症细胞因子的反应，但没有变化的渗透性。人iPSC衍生的血脑屏障微血管支持定量分析屏障功能和内皮细胞在静止状态下的动力学以及对生物学和临床相关扰动的响应。
Microvessels of the blood-brain barrier (BBB) regulate transport into the brain. The highly specialized brain microvascular endothelial cells, a major component of the BBB, express tight junctions and efflux transporters which regulate paracellular and transcellular permeability. However, most existing models of BBB microvessels fail to exhibit physiological barrier function. Here, using (iPSC)-derived human brain microvascular endothelial cells (dhBMECs) within templated type I collagen channels we mimic the cylindrical geometry, cell-extracellular matrix interactions, and shear flow typical of human brain post-capillary venules. We characterize the structure and barrier function in comparison to non-brain-specific microvessels, and show that dhBMEC microvessels recapitulate physiologically low solute permeability and quiescent endothelial cell behavior. Transcellular permeability is increased two-fold using a clinically relevant dose of a p-glycoprotein inhibitor tariquidar, while paracellular permeability is increased using a bolus dose of hyperosmolar agent mannitol. Lastly, we show that our human BBB microvessels are responsive to inflammatory cytokines via upregulation of surface adhesion molecules and increased leukocyte adhesion, but no changes in permeability. Human iPSC-derived blood-brain barrier microvessels support quantitative analysis of barrier function and endothelial cell dynamics in quiescence and in response to biologically- and clinicallyrelevant perturbations.
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影响因子：
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作者：
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作者：
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DOI：
10.1111/micc.12360
发表时间：
2017-07
期刊：
Microcirculation (New York, N.Y. : 1994)
影响因子：
--
作者：
Bogorad MI;DeStefano J;Wong AD;Searson PC
通讯作者：
Searson PC