Crotonylation at serine 46 impairs p53 activity.
Crotonylation at serine 46 impairs p53 activity.
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DOI：
10.1016/j.bbrc.2020.01.152
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发表时间：
2020-04-09
影响因子：
3.1
通讯作者：
Lu H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liao P;Bhattarai N;Cao B;Zhou X;Jung JH;Damera K;Fuselier TT;Thareja S;Wimley WC;Wang B;Zeng SX;Lu H
翻译后修饰（PTMs）在控制肿瘤抑制因子p53对不同应激源的反应中的稳定性和活性方面起着关键作用。在这里，我们报告了一个意想不到的发现短链脂肪酸修饰的p53在人类细胞。巴豆酸（CA）处理诱导p53巴豆酰化，但令人惊讶地降低其蛋白质而不是mRNA水平，导致以剂量依赖性方式抑制p53活性。令人惊讶的是，这种巴豆酰化靶向p53的丝氨酸46，而不是任何预测的赖氨酸残基，如在TCEP-探针标记的巴豆酰化和抗巴豆酰化肽抗体反应测定中检测到的。这通过用丙氨酸取代丝氨酸46进一步证实，其在体外和细胞中消除p53巴豆酰化。CA增加p53依赖性糖酵解活性，并增强癌细胞增殖，以响应代谢或DNA损伤应激。由于丝氨酸46只在人p53中发现，我们的研究揭示了一种非常规的人p53独有的PTM，削弱了其对CA的反应活性。由于CA可能是由肠道微生物组产生的，因此我们的研究结果还预测，这种类型的PTM可能通过在没有这种肿瘤抑制基因突变的情况下否定p53活性而在早期人类结直肠肿瘤发展中发挥作用。
Post-translational modifications (PTMs) play pivotal roles in controlling the stability and activity of the tumor suppressor p53 in response to distinct stressors. Here we report an unexpected finding of a short chain fatty acid modification of p53 in human cells. Crotonic acid (CA) treatment induces p53 crotonylation, but surprisingly reduces its protein, but not mRNA level, leading to inhibition of p53 activity in a dose dependent fashion. Surpringly this crotonylation targets serine 46, instead of any predicted lysine residues, of p53, as detected in TCEP-probe labeled crotonylation and anti-crotonylated peptide antibody reaction assays. This is further confirmed by substitution of serine 46 with alanine, which abolishes p53 crotonylation in vitro and in cells. CA increases p53-dependent glycolytic activity, and augments cancer cell proliferation in response to metabolic or DNA damage stress. Since serine 46 is only found in human p53, our studies unveil an unconventional PTM unique for human p53, impairing its activity in response to CA. Because CA is likely produced by the gut microbiome, our results also predict that this type of PTM might play a role in early human colorectal neoplasia development by negating p53 activity without mutation of this tumor suppressor gene.
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DOI：
10.1126/science.1211485
发表时间：
2011-12-02
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Anastasiou D;Poulogiannis G;Asara JM;Boxer MB;Jiang JK;Shen M;Bellinger G;Sasaki AT;Locasale JW;Auld DS;Thomas CJ;Vander Heiden MG;Cantley LC
通讯作者：
Cantley LC
影响因子：
50.3
作者：
Allen AE;Locasale JW
通讯作者：
Locasale JW
影响因子：
5
作者：
Fischer, Curt R.;Tseng, Hsien-Chung;Tai, Mitchell;Prather, Kristala L. J.;Stephanopoulos, Gregory
通讯作者：
Stephanopoulos, Gregory
影响因子：
4.4
作者：
ROZEN, R;VOCKLEY, J;FOURNIER, B
通讯作者：
FOURNIER, B
一种用于蛋白质共依旋化的化学探针。
影响因子：
15
作者：
Bos J;Muir TW
通讯作者：
Muir TW