PHF8-promoted TOPBP1 demethylation drives ATR activation and preserves genome stability.
PHF8-promoted TOPBP1 demethylation drives ATR activation and preserves genome stability.
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DOI：
10.1126/sciadv.abf7684
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发表时间：
2021-05
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Shi L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ma S;Cao C;Che S;Wang Y;Su D;Liu S;Gong W;Liu L;Sun J;Zhao J;Wang Q;Song N;Ge T;Guo Q;Tian S;Chen CD;Zhang T;Wang J;Ding X;Yang F;Ying G;Yang J;Zhang K;Zhu Y;Yao Z;Yang N;Shi L
PHF8 促进的非组蛋白甲基化开关在复制应激反应和基因组完整性中发挥着关键作用。检查点激酶 ATR [ATM（共济失调毛细血管扩张突变）和 rad3 相关] 是 DNA 损伤反应的主要调节因子。然而，ATR 活动如何受到监管仍有待研究。我们在此报道组蛋白去甲基化酶 PHF8（植物同源结构域指蛋白 8）在 ATR 激活和复制应激反应中发挥关键作用。从机制上讲，PHF8 在不受干扰的条件下与 TOPBP1（DNA 拓扑异构酶 2 结合蛋白 1）相互作用并使其去甲基化，TOPBP1 是 ATR 的重要变构激活剂，但复制应激会导致 PHF8 磷酸化并与 TOPBP1 解离。因此，低甲基化的 TOPBP1 促进 RAD9（RADiation 敏感 9）结合和 TOPBP1-RAD9 复合物的染色质负载，以完全激活 ATR，从而保护基因组并保护细胞免受复制应激。我们的研究揭示了控制 TOPBP1 支架蛋白复合物组装的去甲基化和磷酸化密码，并提供了对 ATR 激活中非组蛋白甲基化开关的分子洞察。
PHF8-promoted non-histone methylation switch plays a critical role in replication stress response and genome integrity. The checkpoint kinase ATR [ATM (ataxia-telangiectasia mutated) and rad3-related] is a master regulator of DNA damage response. Yet, how ATR activity is regulated remains to be investigated. We report here that histone demethylase PHF8 (plant homeodomain finger protein 8) plays a key role in ATR activation and replication stress response. Mechanistically, PHF8 interacts with and demethylates TOPBP1 (DNA topoisomerase 2-binding protein 1), an essential allosteric activator of ATR, under unperturbed conditions, but replication stress results in PHF8 phosphorylation and dissociation from TOPBP1. Consequently, hypomethylated TOPBP1 facilitates RAD9 (RADiation sensitive 9) binding and chromatin loading of the TOPBP1-RAD9 complex to fully activate ATR and thus safeguard the genome and protect cells against replication stress. Our study uncovers a demethylation and phosphorylation code that controls the assembly of TOPBP1-scaffolded protein complex, and provides molecular insight into non-histone methylation switch in ATR activation.
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DOI：
10.1126/science.1203430
发表时间：
2011-06-10
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Cotta-Ramusino C;McDonald ER 3rd;Hurov K;Sowa ME;Harper JW;Elledge SJ
通讯作者：
Elledge SJ
影响因子：
16
作者：
Gong, Zihua;Kim, Ja-Eun;Leung, Charles Chung Yun;Glover, J. N. Mark;Chen, Junjie
通讯作者：
Chen, Junjie
影响因子：
16
作者：
Kim J;Sturgill D;Sebastian R;Khurana S;Tran AD;Edwards GB;Kruswick A;Burkett S;Hosogane EK;Hannon WW;Weyemi U;Bonner WM;Luger K;Oberdoerffer P
通讯作者：
Oberdoerffer P
影响因子：
14.9
作者：
Feng H;Lu J;Song X;Thongkum A;Zhang F;Lou L;Reizes O;Almasan A;Gong Z
通讯作者：
Gong Z
影响因子：
10.5
作者：
Couch, Frank B.;Bansbach, Carol E.;Cortez, David
通讯作者：
Cortez, David