A function for EHD family proteins in unidirectional retrograde dendritic transport of BACE1 and Alzheimer's disease Aβ production.
A function for EHD family proteins in unidirectional retrograde dendritic transport of BACE1 and Alzheimer's disease Aβ production.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2013.12.006
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发表时间：
2013-12-26
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Thinakaran G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Buggia-Prévot V;Fernandez CG;Udayar V;Vetrivel KS;Elie A;Roseman J;Sasse VA;Lefkow M;Meckler X;Bhattacharyya S;George M;Kar S;Bindokas VP;Parent AT;Rajendran L;Band H;Vassar R;Thinakaran G
营养不良神经突起中β分泌酶的异常积聚和突触前β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生参与了阿尔茨海默病的发病机制。然而，对BACE1在神经元中的动态运输知之甚少。我们使用活细胞成像和选择性标记技术研究了BACE1在海马神经元中的转运。我们报道在树突中含有内化BACE1的运输囊泡经历排他性的逆行运输，而它们在轴突中经历双向运输。树突状细胞的单向运输需要Eps15同源结构域(EHD)1和3蛋白的功能。此外，EHD功能的丧失影响了BACE1的轴突分类和动态轴突运输。EHD1/3与BACE1和APPβ-C末端片段共存于海马苔藓纤维终末，它们在神经元中的缺失显著降低Aβ水平。这些结果首次证明了任何货物在树突中的单向内吞运输。此外，他们揭示了流行性出血热蛋白在神经元BACE1转胞和Aβ产生中的新作用，这两个过程与阿尔茨海默病高度相关。
Abnormal accumulation of β-secretase (BACE1) in dystrophic neurites and presynaptic β-amyloid (Aβ) production contribute to Alzheimer's disease pathogenesis. Little, however, is known about BACE1 dynamic transport in neurons. We investigated BACE1 trafficking in hippocampal neurons using live-cell imaging and selective labeling. We report that transport vesicles containing internalized BACE1 in dendrites undergo exclusive retrograde transport, whereas they undergo bidirectional transport in axons. Unidirectional dendritic transport requires Eps15 homology domain-containing (EHD) 1 and 3 protein function. Furthermore, loss of EHD function compromises axonal sorting and dynamic axonal transport of BACE1. EHD1/3 colocalize with BACE1 and APP β-C-terminal fragments in hippocampal mossy fiber terminals, and their depletion in neurons significantly attenuates Aβ levels. These results represent the first demonstration of unidirectional endocytic transport of any cargo in dendrites. Moreover, they reveal a novel role for EHD proteins in neuronal BACE1 transcytosis and Aβ production, processes that are highly relevant for Alzheimer's disease.
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