Age-related Huntington's disease progression modeled in directly reprogrammed patient-derived striatal neurons highlights impaired autophagy.
Age-related Huntington's disease progression modeled in directly reprogrammed patient-derived striatal neurons highlights impaired autophagy.
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DOI：
10.1038/s41593-022-01185-4
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发表时间：
2022-11
影响因子：
25
通讯作者：
Yoo, Andrew S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Oh, Young Mi;Lee, Seong Won;Kim, Woo Kyung;Chen, Shawei;Church, Victoria A.;Cates, Kitra;Li, Tiandao;Zhang, Bo;Dolle, Roland E.;Dahiya, Sonika;Pak, Stephen C.;Silverman, Gary A.;Perlmutter, David H.;Yoo, Andrew S.
亨廷顿氏病（HD）是一种遗传性神经退行性疾病，具有成人发病的临床症状，但衰老驱动HD患者神经退行性疾病发作的机制仍不清楚。在这里，我们研究了纹状体中棘神经元（MSN）直接重编程成纤维细胞的HD患者模型的年龄依赖性发病的病理。我们发现，明显的神经元死亡选择性地发生在来自症状性HD患者（HD-MSN）的重编程MSN中，与来自年轻的症状前患者（pre-HD-MSN）的MSN和来自年龄匹配的健康个体的对照MSN相比。我们观察到HD-MSN和pre-HD-MSN之间染色质可及性的年龄相关改变，并鉴定了miR-29 b-3 p，其年龄相关上调通过STAT 3 3 'UTR的人类特异性靶向损害自噬功能来促进HD-MSN变性。减少miR-29 b-3 p或化学促进自噬增加了HD-MSN对神经变性的弹性。我们的研究结果表明，随着HD的衰老，miRNA上调是驱动MSN变性的有害过程，以及增强HD-MSN自噬和恢复力的潜在方法。
Huntington’s disease (HD) is an inherited neurodegenerative disorder with adult-onset clinical symptoms, but the mechanism by which aging drives the onset of neurodegeneration in HD patients remains unclear. Here, we examined striatal medium spiny neurons (MSNs) directly reprogrammed from fibroblasts of HD patients to model the age-dependent onset of pathology. We found that pronounced neuronal death occurred selectively in reprogrammed MSNs from symptomatic HD patients (HD-MSNs) compared to MSNs derived from younger, pre-symptomatic patients (pre-HD-MSNs) and control MSNs from age-matched healthy individuals. We observed age-associated alterations in chromatin accessibility between HD-MSNs and pre-HD-MSNs, and identified miR-29b-3p, whose age-associated upregulation promotes HD-MSN degeneration by impairing autophagic function through human-specific targeting of STAT3 3’UTR. Reducing miR-29b-3p or chemically promoting autophagy increased the resilience of HD-MSNs against neurodegeneration. Our results demonstrate miRNA upregulation with aging in HD as a detrimental process driving MSN degeneration, and potential approaches for enhancing autophagy and resilience of HD-MSNs.
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DOI：
10.1007/978-1-0716-1084-8_6
发表时间：
2021-01-01
期刊：
NUCLEAR REPROGRAMMING
影响因子：
--
作者：
Church, Victoria A.;Cates, Kitra;Yoo, Andrew S.
通讯作者：
Yoo, Andrew S.
影响因子：
14.9
作者：
Kuleshov MV;Jones MR;Rouillard AD;Fernandez NF;Duan Q;Wang Z;Koplev S;Jenkins SL;Jagodnik KM;Lachmann A;McDermott MG;Monteiro CD;Gundersen GW;Ma'ayan A
通讯作者：
Ma'ayan A
WGCNA：用于加权相关网络分析的 R 包。
影响因子：
3
作者：
Langfelder P;Horvath S
通讯作者：
Horvath S
影响因子：
3.7
作者：
Chen PH;Cheng CH;Shih CM;Ho KH;Lin CW;Lee CC;Liu AJ;Chang CK;Chen KC
通讯作者：
Chen KC
影响因子：
23.9
作者：
Abernathy DG;Kim WK;McCoy MJ;Lake AM;Ouwenga R;Lee SW;Xing X;Li D;Lee HJ;Heuckeroth RO;Dougherty JD;Wang T;Yoo AS
通讯作者：
Yoo AS