Macrophage DCLK1 promotes atherosclerosis via binding to IKKβ and inducing inflammatory responses.
Macrophage DCLK1 promotes atherosclerosis via binding to IKKβ and inducing inflammatory responses.
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DOI：
10.15252/emmm.202217198
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发表时间：
2023-05-08
影响因子：
11.1
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，在世界范围内具有高发病率和死亡率。双皮质素样激酶1（DCLK 1）是一种微管相关蛋白激酶，参与神经发生和人类癌症。然而，DCLK 1在动脉粥样硬化中的作用仍不明确。在这项研究中，我们确定了喂食HFD的ApoE−/−小鼠动脉粥样硬化病变中巨噬细胞中上调的DCLK 1，并确定巨噬细胞特异性DCLK 1缺失通过减少小鼠的炎症来减轻动脉粥样硬化。从机制上讲，RNA测序分析表明，DCLK 1通过NF-κB信号通路介导原代巨噬细胞中oxLDL诱导的炎症。免疫共沉淀后LC-MS/MS分析鉴定IKKβ为DCLK 1的结合蛋白。我们证实DCLK 1直接与IKKβ相互作用，并在S177/181磷酸化IKKβ，从而促进随后的NF-κB活化和巨噬细胞中的炎症基因表达。最后，DCLK 1的药理学抑制剂在体外和体内均预防动脉粥样硬化进展和炎症。我们的研究结果表明，巨噬细胞DCLK 1通过与IKKβ结合并激活IKKβ/NF-κB而促进炎性动脉粥样硬化。这项研究报告DCLK 1作为一种新的IKKβ调节剂在炎症和炎症性动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。巨噬细胞DCLK 1通过直接与IKKβ结合并激活IKKβ/NF-κB信号而促进炎性动脉粥样硬化。DCLK 1是IKKβ的新调节因子，是动脉粥样硬化潜在的治疗靶点。
Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease with high morbidity and mortality rates worldwide. Doublecortin‐like kinase 1 (DCLK1), a microtubule‐associated protein kinase, is involved in neurogenesis and human cancers. However, the role of DCLK1 in atherosclerosis remains undefined. In this study, we identified upregulated DCLK1 in macrophages in atherosclerotic lesions of ApoE−/− mice fed an HFD and determined that macrophage‐specific DCLK1 deletion attenuates atherosclerosis by reducing inflammation in mice. Mechanistically, RNA sequencing analysis indicated that DCLK1 mediates oxLDL‐induced inflammation via NF‐κB signaling pathway in primary macrophages. Coimmunoprecipitation followed by LC–MS/MS analysis identified IKKβ as a binding protein of DCLK1. We confirmed that DCLK1 directly interacts with IKKβ and phosphorylates IKKβ at S177/181, thereby facilitating subsequent NF‐κB activation and inflammatory gene expression in macrophages. Finally, a pharmacological inhibitor of DCLK1 prevents atherosclerotic progression and inflammation both in vitro and in vivo. Our findings demonstrated that macrophage DCLK1 promotes inflammatory atherosclerosis by binding to IKKβ and activating IKKβ/NF‐κB. This study reports DCLK1 as a new IKKβ regulator in inflammation and a potential therapeutic target for inflammatory atherosclerosis. Macrophage DCLK1 promotes inflammatory atherosclerosis by directly binding to IKKβ and activating IKKβ/NF‐κB signal. DCLK1 is a new regulator of IKKβ and a potential therapeutic target for atherosclerosis.
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动脉粥样硬化的炎症。
DOI：
10.1161/atvbaha.108.179705
发表时间：
2012-09
期刊：
Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology
影响因子：
--
作者：
Libby P
通讯作者：
Libby P