Neuron type-specific increase in lamin B1 contributes to nuclear dysfunction in Huntington's disease.
Neuron type-specific increase in lamin B1 contributes to nuclear dysfunction in Huntington's disease.
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神经元类型特异性核纤层蛋白B1增加导致亨廷顿病的核功能障碍
DOI：
10.15252/emmm.202012105
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发表时间：
2021-02-05
影响因子：
11.1
通讯作者：
Pérez-Navarro E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Alcalá-Vida R;Garcia-Forn M;Castany-Pladevall C;Creus-Muncunill J;Ito Y;Blanco E;Golbano A;Crespí-Vázquez K;Parry A;Slater G;Samarajiwa S;Peiró S;Di Croce L;Narita M;Pérez-Navarro E
核纤层蛋白是核功能的关键蛋白质。在这里，我们提供了新的证据表明，增加核纤层蛋白B1水平有助于亨廷顿病（HD）的病理生理学，CAG重复相关的神经退行性疾病。通过荧光激活的核悬浮成像，我们发现纹状体中型棘状和CA 1海马神经元的细胞核显示核纤层蛋白B1水平增加，与核形态改变和核质转运中断相关。此外，ChIP测序分析显示海马核中核纤层蛋白相关染色质结构域的改变，伴随着染色质可及性和转录失调的变化。支持核纤层蛋白B1改变在突变型亨廷顿蛋白介导的神经变性中起因果作用，通过桦木酸给药使HD R6/1小鼠模型海马中的核纤层蛋白B1水平药理学正常化，恢复了核稳态，并预防了运动和认知功能障碍。总的来说，我们的工作点增加核纤层蛋白B1水平作为HD的新致病机制，并为其干预提供了新的靶点。该研究表明，增加核纤层蛋白B1水平有助于改变亨廷顿病（HD）大脑中特定神经元的核功能。结果强调这种改变是HD的一种新的致病机制，并为HD干预提供了一个新的靶点。
Lamins are crucial proteins for nuclear functionality. Here, we provide new evidence showing that increased lamin B1 levels contribute to the pathophysiology of Huntington’s disease (HD), a CAG repeat‐associated neurodegenerative disorder. Through fluorescence‐activated nuclear suspension imaging, we show that nucleus from striatal medium‐sized spiny and CA1 hippocampal neurons display increased lamin B1 levels, in correlation with altered nuclear morphology and nucleocytoplasmic transport disruption. Moreover, ChIP‐sequencing analysis shows an alteration of lamin‐associated chromatin domains in hippocampal nuclei, accompanied by changes in chromatin accessibility and transcriptional dysregulation. Supporting lamin B1 alterations as a causal role in mutant huntingtin‐mediated neurodegeneration, pharmacological normalization of lamin B1 levels in the hippocampus of the R6/1 mouse model of HD by betulinic acid administration restored nuclear homeostasis and prevented motor and cognitive dysfunction. Collectively, our work points increased lamin B1 levels as a new pathogenic mechanism in HD and provides a novel target for its intervention. The study shows that increased lamin B1 levels contribute to altered nuclear function of specific neurons in Huntington's disease (HD) brain. Results highlight this alteration as a new pathogenic mechanism for HD and provide a novel target for HD intervention.
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影响因子：
3.3
作者：
Gratacòs, E;Checa, N;Alberch, J
通讯作者：
Alberch, J
神经毛皮物质对亨廷顿氏病的贡献。
影响因子：
2.9
作者：
Francelle L;Lotz C;Outeiro T;Brouillet E;Merienne K
通讯作者：
Merienne K
影响因子：
3.3
作者：
Freund A;Laberge RM;Demaria M;Campisi J
通讯作者：
Campisi J
DOI：
10.1083/jcb.123.6.1671
发表时间：
1993-12
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Belmont AS;Zhai Y;Thilenius A
通讯作者：
Thilenius A
影响因子：
11.4
作者：
Barascu, Aurelia;Le Chalony, Catherine;Bertrand, Pascale
通讯作者：
Bertrand, Pascale