A high-affinity human TCR-like antibody detects celiac disease gluten peptide-MHC complexes and inhibits T cell activation.
A high-affinity human TCR-like antibody detects celiac disease gluten peptide-MHC complexes and inhibits T cell activation.
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高亲和力人TCR样抗体检测乳糜泻谷蛋白肽-MHC复合物并抑制T细胞活化。
DOI：
10.1126/sciimmunol.abg4925
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发表时间：
2021-08-20
影响因子：
24.8
通讯作者：
Løset GÅ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Frick R;Høydahl LS;Petersen J;du Pré MF;Kumari S;Berntsen G;Dewan AE;Jeliazkov JR;Gunnarsen KS;Frigstad T;Vik ES;Llerena C;Lundin KEA;Yaqub S;Jahnsen J;Gray JJ;Rossjohn J;Sollid LM;Sandlie I;Løset GÅ
针对与人类白细胞抗原（HLA）分子结合的肽的特异性抗体是研究抗原呈递的有价值的工具，并且可能具有治疗潜力。在这里，我们产生了针对乳糜泻（CeD）中免疫显性标记谷蛋白表位DQ 2.5-glia-α2的人T细胞受体（TCR）样抗体。噬菌体展示筛选结合二次靶向工程，获得具有皮摩尔亲和力的高特异性抗体。与HLA-DQ 2.5：DQ 2. 5-glia-α2复合的先导抗体3.C11的Fab片段的晶体结构揭示了与对相同复合物具有特异性的原型TCR高度相似的结合几何形状和相互作用模式。CeD活检材料的评估证实了疾病特异性，并加强了炎症CeD肠道中丰富的浆细胞呈递抗原的概念。此外，3.C11在体外和HLA-DQ 2.5人源化小鼠中特异性地抑制谷蛋白特异性CD 4 + T细胞的活化和增殖，这表明在不损害全身免疫的情况下进行靶向干预的潜力。人TCR样抗体在体外和HLA-DQ 2.5人源化小鼠中阻断乳糜泻T细胞的谷蛋白依赖性活化。
Antibodies specific for peptides bound to human leukocyte antigen (HLA) molecules are valuable tools for studies of antigen presentation and may have therapeutic potential. Here, we generated human T-cell receptor (TCR)-like antibodies towards the immunodominant signature gluten epitope DQ2.5-glia-α2 in celiac disease (CeD). Phage display selection combined with secondary targeted engineering was used to obtain highly specific antibodies with picomolar affinity. The crystal structure of a Fab fragment of the lead antibody 3.C11 in complex with HLA-DQ2.5:DQ2.5-glia-α2 revealed a binding geometry and interaction mode highly similar to prototypic TCRs specific for the same complex. Assessment of CeD biopsy material confirmed disease specificity and reinforced the notion that abundant plasma cells present antigen in the inflamed CeD gut. Further, 3.C11 specifically inhibited activation and proliferation of gluten-specific CD4+ T cells in vitro and in HLA-DQ2.5 humanized mice, suggesting a potential for targeted intervention without compromising systemic immunity. A human TCR-like antibody blocks gluten-dependent activation of celiac disease T-cells in vitro and in HLA-DQ2.5 humanized mice.
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影响因子：
--
作者：
Straetemans T;van Brakel M;van Steenbergen S;Broertjes M;Drexhage J;Hegmans J;Lambrecht BN;Lamers C;van Der Bruggen P;Coulie PG;Debets R
通讯作者：
Debets R
影响因子：
3.7
作者：
Beitnes, A. -C. R.;Raki, M.;Jahnsen, F. L.
通讯作者：
Jahnsen, F. L.
影响因子：
--
作者：
Bentley G;Higuchi R;Hoglund B;Goodridge D;Sayer D;Trachtenberg EA;Erlich HA
通讯作者：
Erlich HA
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
3.5
作者：
Gunnarsen, Kristin S.;Lunde, Elin;Loset, Geir A.
通讯作者：
Loset, Geir A.