HOIL‐1‐catalysed, ester‐linked ubiquitylation restricts IL‐18 signaling in cytotoxic T cells but promotes TLR signalling in macrophages
HOIL‐1‐catalysed, ester‐linked ubiquitylation restricts IL‐18 signaling in cytotoxic T cells but promotes TLR signalling in macrophages
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HOIL-1-催化的酯连接泛素化限制细胞毒性 T 细胞中的 IL-18 信号传导，但促进巨噬细胞中的 TLR 信号传导
DOI：
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
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通讯作者：
Philip R. Cohen
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Tsvetana Petrova;Jiazhen Zhang;S. Nanda;Clara Figueras;Philip R. Cohen
非典型的E3连接酶HOIL‐1在蛋白质的泛素和丝氨酸/苏氨酸残基之间形成酯键，但这种不寻常的修饰的生理作用尚不清楚。我们现在报道，IL - 18信号导致干扰素γ (IFNγ)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF）的产生在表达E3连接酶失活的HOIL - 1[C458S]突变体的敲入小鼠的细胞毒性T细胞中增强，表明HOIL - 1催化的酯连接泛素键的形成限制了这一途径的激活。我们发现IRAK2与TRAF6的相互作用对于IL - 18刺激的IFN - γ和GM - CSF的产生是必需的，并且HOIL - 1[C458S]小鼠的细胞毒性T细胞中这些细胞因子的产生增加与这些细胞中与IRAK2连接的Lys63/Met1连接的杂交泛素链的数量和大小的增加相关。相比之下，在HOIL - 1[C458S]骨髓源性巨噬细胞（BMDM）中，通过TLR激活配体（通过myddosomes发出信号）的长时间刺激诱导IL - 12和IL - 6的分泌以及IL - 12和IL - 6 mRNA的形成，也需要IRAK2与TRAF6的相互作用，而IL - 12和IL - 6 mRNA的形成并未增加，而是适度减少。这些细胞因子产生的减少与IRAK2泛素化的降低相关。我们的研究结果表明，HOIL‐1催化的酯连接泛素化的变化可以促进或减少细胞因子的产生，这取决于配体、受体和免疫细胞，并且可能通过IRAK2泛素化的差异来解释。
The atypical E3 ligase HOIL‐1 forms ester bonds between ubiquitin and serine/threonine residues in proteins, but the physiological roles of this unusual modification are unknown. We now report that IL‐18 signalling leading to the production of interferon γ (IFNγ) and granulocyte–macrophage colony‐stimulating factor (GM‐CSF) is enhanced in cytotoxic T cells from knock‐in mice expressing the E3 ligase‐inactive HOIL‐1[C458S] mutant, demonstrating that the formation of HOIL‐1‐catalysed ester‐linked ubiquitin bonds restricts the activation of this pathway. We show that the interaction of IRAK2 with TRAF6 is required for IL‐18‐stimulated IFN‐γ and GM‐CSF production, and that the increased production of these cytokines in cytotoxic T cells from HOIL‐1[C458S] mice correlates with an increase in both the number and size of the Lys63/Met1‐linked hybrid ubiquitin chains attached to IRAK2 in these cells. In contrast, the secretion of IL‐12 and IL‐6 and the formation of il‐12 and il‐6 mRNA induced in bone marrow‐derived macrophages (BMDMs) by prolonged stimulation with TLR‐activating ligands that signal via myddosomes, which also requires the interaction of IRAK2 with TRAF6, were not increased but modestly reduced in HOIL‐1[C458S] BMDM. The decreased production of these cytokines correlated with reduced ubiquitylation of IRAK2. Our results establish that changes in HOIL‐1‐catalysed ester‐linked ubiquitylation can promote or reduce cytokine production depending on the ligand, receptor and immune cell and may be explained by differences in the ubiquitylation of IRAK2.
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影响因子：
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M. Waterfield;W. Jin;W. Reiley;Minying Zhang;Shao-Cong Sun
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M. Waterfield;W. Jin;W. Reiley;Minying Zhang;Shao-Cong Sun
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