Serglycin induces osteoclastogenesis and promotes tumor growth in giant cell tumor of bone.
Serglycin induces osteoclastogenesis and promotes tumor growth in giant cell tumor of bone.
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丝甘氨酸诱导破骨细胞生成并促进骨巨细胞瘤中的肿瘤生长
DOI：
10.1038/s41419-021-04161-1
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发表时间：
2021-09-23
影响因子：
9
通讯作者：
Hu G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
He Y;Cheng D;Lian C;Liu Y;Luo W;Wang Y;Ma C;Wu Q;Tian P;He D;Jia Z;Lv X;Zhang X;Pan Z;Lu J;Xiao Y;Zhang P;Liang Y;Yang Q;Hu G
骨巨细胞瘤（Giant cell tumor of bone，GCTB）是一种侵袭性溶骨性骨肿瘤，其特征在于肿瘤内存在破骨细胞样多核巨细胞（osteoclast-like multinucleated giant cell，MGCs），其由肿瘤性基质细胞诱导并导致广泛的骨破坏。然而，GCTB中破骨细胞生成的病理过程的潜在机制知之甚少。在这里，我们表明肿瘤基质细胞分泌的蛋白聚糖丝甘肽（SRGN）在GCTB中MGCs的形成和肿瘤发生中发挥着至关重要的作用。在GCTB肿瘤细胞和患者中观察到上调的SRGN表达和分泌。基质来源的SRGN促进单核细胞向破骨细胞分化。在患者来源的小鼠原位异种移植模型中，基质细胞中的SRGN敲低抑制肿瘤生长和骨破坏。SRGN与单核细胞表面的CD 44相互作用，激活粘着斑激酶（FAK），导致破骨细胞分化。重要的是，用中和抗体阻断CD 44可以减少MGCs的数量并抑制体内肿瘤发生。总体而言，我们的数据揭示了GCTB中MGC诱导的机制，并支持GCTB治疗的CD 44靶向方法。
Giant cell tumor of bone (GCTB) is an aggressive osteolytic bone tumor characterized by the within-tumor presence of osteoclast-like multinucleated giant cells (MGCs), which are induced by the neoplastic stromal cells and lead to extensive bone destruction. However, the underlying mechanism of the pathological process of osteoclastogenesis in GCTB is poorly understood. Here we show that the proteoglycan Serglycin (SRGN) secreted by neoplastic stromal cells plays a crucial role in the formation of MGCs and tumorigenesis in GCTB. Upregulated SRGN expression and secretion are observed in GCTB tumor cells and patients. Stromal-derived SRGN promotes osteoclast differentiation from monocytes.SRGNknockdown in stromal cells inhibits tumor growth and bone destruction in a patient-derived orthotopic xenograft model of mice. Mechanistically SRGN interacts with CD44 on the cell surface of monocytes and thus activates focal adhesion kinase (FAK), leading to osteoclast differentiation. Importantly, blocking CD44 with a neutralizing antibody reduces the number of MGCs and suppresses tumorigenesis in vivo. Overall, our data reveal a mechanism of MGC induction in GCTB and support CD44-targeting approaches for GCTB treatment.
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影响因子：
3.8
作者：
Balke M;Campanacci L;Gebert C;Picci P;Gibbons M;Taylor R;Hogendoorn P;Kroep J;Wass J;Athanasou N
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Chandran M;Zeng W
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Behjati, Sam;Tarpey, Patrick S.;Presneau, Nadege;Scheipl, Susanne;Pillay, Nischalan;Van Loo, Peter;Wedge, David C.;Cooke, Susanna L.;Gundem, Gunes;Davies, Helen;Nik-Zainal, Serena;Martin, Sancha;McLaren, Stuart;Goodie, Victoria;Robinson, Ben;Butler, Adam;Teague, Jon W.;Halai, Dina;Khatri, Bhavisha;Myklebost, Ola;Baumhoer, Daniel;Jundt, Gernot;Hamoudi, Rifat;Tirabosco, Roberto;Amary, M. Fernanda;Futreal, P. Andrew;Stratton, Michael R.;Campbell, Peter J.;Flanagan, Adrienne M.
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Flanagan, Adrienne M.
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PAETKAU, V