A feed-forward loop between lncARSR and YAP activity promotes expansion of renal tumour-initiating cells.
A feed-forward loop between lncARSR and YAP activity promotes expansion of renal tumour-initiating cells.
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DOI：
10.1038/ncomms12692
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发表时间：
2016-11-25
影响因子：
16.6
通讯作者：
Wang, Linhui
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Qu, Le;Wu, Zhenjie;Li, Yaoming;Xu, Zhipeng;Liu, Bing;Liu, Feng;Bao, Yi;Wu, Dengshuang;Liu, Jiayi;Wang, Anbang;Chu, Xiaoyuan;Sun, Yinghao;Chen, Cheng;Zhang, Zhengyu;Wang, Linhui
肾肿瘤起始细胞（T-IC）参与肾细胞癌（RCC）的肿瘤发生、进展和耐药性。然而，肾脏 T-IC 传播的潜在机制仍不清楚。在这里，我们发现长链非编码 RNA lncARSR 在原发性肾 T-IC 中上调，并与透明细胞 RCC (ccRCC) 的不良预后相关。 lncARSR 的敲低可减弱肾 T-IC 的自我更新、致瘤性和转移。相反，强制 lncARSR 表达增强 RCC 细胞的 T-IC 特性。从机制上讲，lncARSR 与 YAP 的结合阻碍了 LATS1 诱导的 YAP 磷酸化并促进 YAP 核转位。相反，YAP/TEAD 促进 lncARSR 转录，从而形成前馈回路。 lncARSR 和 YAP 之间的相关性在 ccRCC 队列中得到验证，其中这两个参数的组合表现出更高的预后准确性。我们的研究结果表明，lncARSR 在肾脏 T-IC 传播中发挥着关键作用，并可作为预后生物标志物和潜在的治疗靶点。 肾肿瘤起始细胞（T-IC）有助于肿瘤的发生和进展。在这里，作者表明，lncARSR 通过阻断 LATS1 诱导的 YAP 磷酸化促进 YAP 核转位来调节 TIC，从而促进 lncARSR 转录，从而形成前馈回路以促进 TIC 扩展。
Renal tumour-initiating cells (T-ICs) contribute to tumorigenesis, progression and drug resistance of renal cell carcinoma (RCC). However, the underlying mechanism for the propagation of renal T-ICs remains unclear. Here we show that long non-coding RNA lncARSR is upregulated in primary renal T-ICs and associated with a poor prognosis of clear cell RCCs (ccRCC). Knockdown of lncARSR attenuates the self-renewal, tumorigenicity and metastasis of renal T-ICs. Conversely, forced lncARSR expression enhances T-IC properties of RCC cells. Mechanistically, the binding of lncARSR to YAP impedes LATS1-induced YAP phosphorylation and facilitates YAP nuclear translocation. Reciprocally, YAP/TEAD promotes lncARSR transcription, thus forming a feed-forward circuit. The correlation between lncARSR and YAP is validated in a ccRCC cohort, where the combination of these two parameters exhibits improved prognostic accuracy. Our findings indicate that lncARSR plays a critical role in renal T-ICs propagation and may serve as a prognostic biomarker and potential therapeutic target. Renal tumour-initiating cells (T-ICs) contribute to tumour initiation and progression. Here, the authors show that lncARSR regulates TICs by blocking LATS1-induced YAP phosphorylation facilitating YAP nuclear translocation, which promotes lncARSR transcription, thus forming a feed-forward circuit to promote TIC expansion.
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