In vivo identification of tumor- suppressive PTEN ceRNAs in an oncogenic BRAF-induced mouse model of melanoma.
In vivo identification of tumor- suppressive PTEN ceRNAs in an oncogenic BRAF-induced mouse model of melanoma.
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在致癌 BRAF 诱导的黑色素瘤小鼠模型中体内鉴定肿瘤抑制性 PTEN ceRNA。
DOI：
10.1016/j.cell.2011.09.032
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发表时间：
2011-10-14
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Pandolfi PP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Karreth FA;Tay Y;Perna D;Ala U;Tan SM;Rust AG;DeNicola G;Webster KA;Weiss D;Perez-Mancera PA;Krauthammer M;Halaban R;Provero P;Adams DJ;Tuveson DA;Pandolfi PP
我们近期提出，竞争性内源RNA（ceRNA）可吸附微小RNA以调控含有常见微小RNA识别元件（MRE）的mRNA转录本。然而，ceRNA在癌症中的功能作用仍不明确。PTEN是一种受ceRNA活性调控的肿瘤抑制因子，其缺失在黑色素瘤中频繁发生。在此，我们报道在黑色素瘤小鼠模型中，经睡美人转座子插入诱变后，在那些缺失会加速肿瘤发生的基因中发现了大量假定的PTEN ceRNA显著富集。我们验证了几种假定的PTEN ceRNA，并进一步对其中一种，即ZEB2转录本进行了表征。我们表明，ZEB2以一种依赖微小RNA、不依赖蛋白质编码的方式调节PTEN蛋白水平。ZEB2表达的减弱会激活PI3K/AKT通路，增强细胞转化，并且在人黑色素瘤以及其他PTEN低表达的癌症中普遍存在。我们的研究从遗传学上确定了多个假定的PTEN微小RNA诱饵，验证了ZEB2 mRNA是一种真正的PTEN ceRNA，并证明ZEB2表达的缺失与BRAFV600E协同促进黑色素瘤的发生。
We recently proposed that competitive endogenous RNAs (ceRNAs) sequester microRNAs to regulate mRNA transcripts containing common microRNA recognition elements (MREs). However, the functional role of ceRNAs in cancer remains unknown. Loss of PTEN, a tumor suppressor regulated by ceRNA activity, frequently occurs in melanoma. Here, we report the discovery of significant enrichment of putative PTEN ceRNAs among genes whose loss accelerates tumorigenesis following Sleeping Beauty insertional mutagenesis in a mouse model of melanoma. We validated several putative PTEN ceRNAs and further characterized one, the ZEB2 transcript. We show that ZEB2 modulates PTEN protein levels in a microRNA-dependent, protein coding-independent manner. Attenuation of ZEB2 expression activates the PI3K/AKT pathway, enhances cell transformation, and commonly occurs in human melanomas and other cancers expressing low PTEN levels. Our study genetically identifies multiple putative microRNA decoys for PTEN, validates ZEB2 mRNA as a bona fide PTEN ceRNA, and demonstrates that abrogated ZEB2 expression cooperates with BRAFV600E to promote melanomagenesis.
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通讯作者：
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作者：
Salmena L;Poliseno L;Tay Y;Kats L;Pandolfi PP
通讯作者：
Pandolfi PP
DOI：
10.1093/bfgp/3.2.157
发表时间：
2004-08-01
期刊：
Briefings in Functional Genomics & Proteomics
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--
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通讯作者：
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作者：
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作者：
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通讯作者：
Enghild, Jan J.