Cysteines control the N- and C-linker-dependent gating of KCNH1 potassium channels.
Cysteines control the N- and C-linker-dependent gating of KCNH1 potassium channels.
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半胱氨酸控制 KCNH1 钾通道的 N 和 C 连接体依赖性门控。
DOI：
10.1016/j.bbamem.2012.01.021
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Heinemann,StefanH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sahoo,Nirakar;Schönherr,Roland;Hoshi,Toshinori;Heinemann,StefanH
KCNH1(EAG1)是Kv电压门控钾通道家族的成员。然而，KCNH1通道也显示出一些与环核苷酸调节通道相似的氨基酸序列：它们含有一个N端的PAS结构域，一个C端的环核苷酸结合同源结构域(CNBHD)，以及N端和C端的钙调蛋白结合位点。另一个值得注意的特点是通道对氧化修饰高度敏感。利用在非洲爪哇卵母细胞和HEK 293细胞中表达的人KCNH1，我们研究了氧化修饰如何改变通道功能。细胞内应用H_2O_2或半胱氨酸特异性修饰剂可在两个时相有效地抑制KCNH1通道。我们系统的半胱氨酸突变研究表明，C145和C214残基的化学修饰导致激活的电压依赖右移，导致快速和优势相。慢组分依赖于C端残基C532和C562。半胱氨酸对分别位于连接跨膜S1片段与PAS结构域(N-接头)和跨膜通道门S6与cNBH结构域(C-接头)的结构元件上。KCNH1通道的功能状态由这些连接体的氧化状态决定，这些连接体提供了额外的通道调节维度。
KCNH1 (EAG1) is a member of the Kv family of voltage-gated potassium channels. However, KCNH1 channels also show some amino-acid sequence similarity to cyclic-nucleotide-regulated channels: they harbor an N-terminal PAS domain, a C-terminal cyclic nucleotide binding homology domain (cNBHD), and N- and C-terminal binding sites for calmodulin. Another notable feature is the channels' high sensitivity toward oxidative modification. Using human KCNH1 expressed in Xenopus oocytes and HEK 293 cells we investigated how oxidative modification alters channel function. Intracellular application of H2O2or cysteine-specific modifiers potently inhibited KCNH1 channels in two phases. Our systematic cysteine mutagenesis study showed that the rapid and dominant phase was attributed to a right-shift in the voltage dependence of activation, caused by chemical modification of residues C145 and C214. The slow component depended on the C-terminal residues C532 and C562. The cysteine pairs are situated at structural elements linking the transmembrane S1 segment with the PAS domain (N-linker) and the transmembrane channel gate S6 with the cNBH domain (C-linker), respectively. The functional state of KCNH1 channels is determined by the oxidative status of these linkers that provide an additional dimension of channel regulation.
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