Midkine derived from cancer-associated fibroblasts promotes cisplatin-resistance via up-regulation of the expression of lncRNA ANRIL in tumour cells.
Midkine derived from cancer-associated fibroblasts promotes cisplatin-resistance via up-regulation of the expression of lncRNA ANRIL in tumour cells.
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源自癌症相关成纤维细胞的中期因子通过上调肿瘤细胞中 lncRNA ANRIL 的表达来促进顺铂耐药
DOI：
10.1038/s41598-017-13431-y
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发表时间：
2017-11-24
影响因子：
4.6
通讯作者：
Hou Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang D;Ding L;Li Y;Ren J;Shi G;Wang Y;Zhao S;Ni Y;Hou Y
Midkine (MK) 是一种肝素结合生长因子，可促进致癌和化疗耐药。肿瘤微环境（TME）会影响化疗敏感性。然而，基质来源的 MK 的作用，特别是在癌症相关成纤维细胞 (CAF) 中的作用尚不清楚。在这里，我们证实 MK 减少了口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 细胞、卵巢癌细胞和肺癌细胞中顺铂诱导的细胞死亡。我们还从 OSCC 患者中分离出原代 CAF（n = 3），发现 CAF 分泌的 MK 水平增加，从而消除了顺铂诱导的细胞死亡。此外，MK增加了肿瘤细胞中lncRNA ANRIL的表达。对正常组织、匹配的癌旁组织和 OSCC 组织进行分析 (n = 60)，结果表明 lncRNA ANRIL 在癌发生过程中确实过表达，并且与高 TNM 分期和淋巴结转移 (LNM) 相关。此外，肿瘤细胞中的lncRNA ANRIL敲低通过药物转运蛋白MRP1和ABCC2的损伤抑制了肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡并增加了顺铂的细胞毒性，而这种损伤可以通过人MK以caspase-3/BCL-2依赖性方式治疗来恢复。总之，我们首先描述了 TME 中的 CAF 有助于肿瘤中 MK 的高水平，并且 CAF 衍生的 MK 可以通过 lncRNA ANRIL 表达的升高促进顺铂耐药。
Midkine (MK) is a heparin-binding growth factor that promotes carcinogenesis and chemoresistance. The tumour microenvironment (TME) can affect chemotherapy sensitivity. However, the role of stromal-derived MK, especially in cancer-associated fibroblasts (CAFs), is unclear. Here, we confirmed that MK decreased cisplatin-induced cell death in oral squamous cell carcinoma (OSCC) cells, ovarian cancer cells and lung cancer cells. We also isolated primary CAFs (n = 3) from OSCC patients and found that CAFs secreted increased levels of MK, which abrogated cisplatin-induced cell death. Moreover, MK increased the expression of lncRNA ANRIL in the tumour cells. Normal tissues, matched tumour-adjacent tissues and OSCC tissues were analysed (n = 60) and showed that lncRNA ANRIL was indeed overexpressed during carcinogenesis and correlated with both high TNM stage and lymph node metastasis (LNM). Furthermore, lncRNA ANRIL knockdown in tumour cells inhibited proliferation, induced apoptosis and increased cisplatin cytotoxicity of the tumour cells via impairment of the drug transporters MRP1 and ABCC2, which could be restored by treatment with human MK in a caspase-3/BCL-2-dependent manner. In conclusion, we firstly describe that CAFs in the TME contribute to the high level of MK in tumours and that CAF-derived MK can promote cisplatin resistance via the elevated expression of lncRNA ANRIL.
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