Fragment-based discovery of 8-hydroxyquinoline inhibitors of the HIV-1 integrase-lens epithelium-derived growth factor/p75 (IN-LEDGF/p75) interaction.
Fragment-based discovery of 8-hydroxyquinoline inhibitors of the HIV-1 integrase-lens epithelium-derived growth factor/p75 (IN-LEDGF/p75) interaction.
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DOI：
10.1021/jm301632e
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发表时间：
2013-03-28
影响因子：
7.3
通讯作者：
Neamati N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Serrao E;Debnath B;Otake H;Kuang Y;Christ F;Debyser Z;Neamati N
在初步的分子模拟研究的基础上，表明有利的结合的“特权”片段8-羟基喹啉与IN在IN-LEDGF/p75接口，我们开发了一组修饰的8-羟基喹啉片段显示微摩尔IC 50值抑制IN-LEDGF/p75相互作用，但显着的细胞毒性与这些初始化合物。在8-羟基喹啉核心的C5和C7碳上的多样性修饰提高了效力，但是将多样性减少到仅在C5位置上的修饰最终产生具有低细胞毒性的有效抑制剂。这些特定化合物中的两种，5-（（对甲苯基氨基）甲基）喹啉-8-醇和5-（3，4-二甲基苯基）氨基）甲基）喹啉-8-醇，以低微摩尔EC 50抑制MT-4细胞中的病毒复制。这是第一项为8-羟基喹啉作为IN-LEDGF/p75相互作用的新型抑制剂提供证据的研究。我们的先导化合物是药物样的，具有低分子量，并适合于各种取代，以提高其效力和选择性。
On the basis of an initial molecular modeling study suggesting the favorable binding of the “privileged” fragment 8-hydroxyquinoline with IN at the IN-LEDGF/p75 interface, we developed a set of modified 8-hydroxyquinoline fragments demonstrating micromolar IC50 values for inhibition of the IN-LEDGF/p75 interaction, but significant cytotoxicity was associated with these initial compounds. Diverse modifications at the C5 and C7 carbons of the 8-hydroxyquinoline core improved potency, but reduction of diversity to only modifications at the C5 position ultimately yielded potent inhibitors with low cytotoxicity. Two of these particular compounds, 5-((p-tolylamino)methyl)quinolin-8-ol and 5-(((3,4-dimethylphenyl)amino)methyl)quinolin-8-ol, inhibited viral replication in MT-4 cells with low micromolar EC50. This is the first study providing evidence for 8-hydroxyquinolines as novel inhibitors of the IN-LEDGF/p75 interaction. Our lead compounds are drug-like, have low molecular weights, and are amenable to various substitutions suitable for enhancing their potency and selectivity.
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影响因子：
4.8
作者：
Cherepanov, P;Maertens, G;Debyser, Z
通讯作者：
Debyser, Z
DOI：
10.1073/pnas.94.24.13193
发表时间：
1997-11-25
影响因子：
11.1
作者：
Chun, TW;Stuyver, L;Fauci, AS
通讯作者：
Fauci, AS
影响因子：
6.7
作者：
Hombrouck A;De Rijck J;Hendrix J;Vandekerckhove L;Voet A;De Maeyer M;Witvrouw M;Engelborghs Y;Christ F;Gijsbers R;Debyser Z
通讯作者：
Debyser Z
影响因子：
7
作者：
Chockalingam, P. S.;Sun, W.;Morris, E. A.
通讯作者：
Morris, E. A.
影响因子：
7.3
作者：
Halgren, TA;Murphy, RB;Banks, JL
通讯作者：
Banks, JL