mTORC1 activation blocks BrafV600E-induced growth arrest but is insufficient for melanoma formation.
mTORC1 activation blocks BrafV600E-induced growth arrest but is insufficient for melanoma formation.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2014.11.014
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发表时间：
2015-01-12
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Bosenberg M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Damsky W;Micevic G;Meeth K;Muthusamy V;Curley DP;Santhanakrishnan M;Erdelyi I;Platt JT;Huang L;Theodosakis N;Zaidi MR;Tighe S;Davies MA;Dankort D;McMahon M;Merlino G;Bardeesy N;Bosenberg M
BrafV600E 诱导良性、生长停滞的黑素细胞痣的发育，但也促进黑色素瘤的形成。小鼠 BrafV600E 黑素细胞中 Cdkn2a 的缺失会导致罕见的黑色素瘤进展，但只有在痣生长稳定停止后才会发生。通过上调 miR-99/100（下调 mTOR 和 IGF1R 信号传导）来防止立即进展为黑色素瘤。通过 Stk11 (Lkb1) 损失激活 mTORC1 可消除 BrafV600E 黑素细胞痣的生长停滞，但不足以完全进展为黑色素瘤。在人类和小鼠黑素细胞肿瘤中，Cdkn2a 缺失与 mTORC2 和 Akt 激活相关。 BrafV600E 黑色素细胞中的 Cdkn2a 和 Lkb1 同时失活会导致 mTORC1 和 mTORC2/Akt 激活，从而诱导小鼠黑色素瘤快速形成。在此模型中，Braf 诱导的黑色素瘤发生需要同时激活 mTORC1/2。
BrafV600E induces benign, growth-arrested melanocytic nevus development, but also drives melanoma formation. Cdkn2a loss in BrafV600E melanocytes in mice results in rare progression to melanoma, but only after stable growth arrest as nevi. Immediate progression to melanoma is prevented by upregulation of miR-99/100 which downregulates mTOR and IGF1R signaling. mTORC1 activation through Stk11 (Lkb1) loss abrogates growth-arrest of BrafV600E melanocytic nevi, but is insufficient for complete progression to melanoma. Cdkn2a loss is associated with mTORC2 and Akt activation in human and murine melanocytic neoplasms. Simultaneous Cdkn2a and Lkb1 inactivation in BrafV600E melanocytes results in activation of both mTORC1 and mTORC2/Akt, inducing rapid melanoma formation in mice. In this model, activation of both mTORC1/2 is required for Braf-induced melanomagenesis.
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影响因子：
30.8
作者：
Krauthammer, Michael;Kong, Yong;Ha, Byung Hak;Evans, Perry;Bacchiocchi, Antonella;McCusker, James P.;Cheng, Elaine;Davis, Matthew J.;Goh, Gerald;Choi, Murim;Ariyan, Stephan;Narayan, Deepak;Dutton-Regester, Ken;Capatana, Ana;Holman, Edna C.;Bosenberg, Marcus;Sznol, Mario;Kluger, Harriet M.;Brash, Douglas E.;Stern, David F.;Materin, Miguel A.;Lo, Roger S.;Mane, Shrikant;Ma, Shuangge;Kidd, Kenneth K.;Hayward, Nicholas K.;Lifton, Richard P.;Schlessinger, Joseph;Boggon, Titus J.;Halaban, Ruth
通讯作者：
Halaban, Ruth
影响因子：
8
作者：
Goel, V. K.;Ibrahim, N.;Jiang, G.;Singhal, M.;Fee, S.;Flotte, T.;Westmoreland, S.;Haluska, F. S.;Hinds, P. W.;Haluska, F. G.
通讯作者：
Haluska, F. G.
影响因子：
6.5
作者：
Haferkamp, Sebastian;Scurr, Lyndee L.;Rizos, Helen
通讯作者：
Rizos, Helen
影响因子：
28.2
作者：
Cantor JR;Sabatini DM
通讯作者：
Sabatini DM
影响因子：
64.5
作者：
Jacinto, Estela;Facchinetti, Valeria;Su, Bing
通讯作者：
Su, Bing