The epigenetic reader PHF21B modulates murine social memory and synaptic plasticity-related genes.
The epigenetic reader PHF21B modulates murine social memory and synaptic plasticity-related genes.
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表观遗传阅读器PHF21B调节小鼠的社会记忆和突触可塑性相关基因。
DOI：
10.1172/jci.insight.158081
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发表时间：
2022-07-22
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Wong, Ma-Li
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chin, Eunice Wm;Ma, Qi;Ruan, Hongyu;Chin, Camille;Somasundaram, Aditya;Zhang, Chunling;Liu, Chunyu;Lewis, Martin D.;White, Melissa;Smith, Tracey L.;Battersby, Malcolm;Yao, Wei-Dong;Lu, Xin-Yun;Arap, Wadih;Licinio, Julio;Wong, Ma-Li
突触功能障碍是几种神经行为和神经系统疾病的表现。一个主要的治疗挑战在于发现控制突触过程的上游调节因子。植物同源结构域（PHD）指蛋白是表观遗传的读者，其功能障碍与神经系统疾病有关。然而，PHD蛋白缺陷与疾病的分子机制仍不清楚。在这里，我们生成了PHD指蛋白21 B缺失（Phf 21 b缺失）突变CRISPR小鼠模型（以下称为Phf 21 b Δ4/Δ4），以检查Phf 21 b在大脑中的作用。Phf 21 b Δ4/Δ4动物表现出社会记忆受损。此外，在Phf 21 b Δ4/Δ4突触膜中观察到突触蛋白表达减少和长时程增强受损。转录组分析揭示了参与突触可塑性过程的基因的差异表达。此外，我们表征了PHF 21 B与组蛋白H3三甲基化赖氨酸36（H3 K36 me 3）（一种与转录激活相关的组蛋白修饰）和转录因子CREB的潜在新型相互作用。这些结果确立了PHF 21 B作为突触可塑性相关基因的重要上游调节因子和小鼠神经行为功能障碍的候选治疗靶点，在人类神经和精神疾病中具有潜在的应用。
Synaptic dysfunction is a manifestation of several neurobehavioral and neurological disorders. A major therapeutic challenge lies in uncovering the upstream regulatory factors controlling synaptic processes. Plant homeodomain (PHD) finger proteins are epigenetic readers whose dysfunctions are implicated in neurological disorders. However, the molecular mechanisms linking PHD protein deficits to disease remain unclear. Here, we generated a PHD finger protein 21B–depleted (Phf21b-depleted) mutant CRISPR mouse model (hereafter called Phf21bΔ4/Δ4) to examine Phf21b’s roles in the brain. Phf21bΔ4/Δ4 animals exhibited impaired social memory. In addition, reduced expression of synaptic proteins and impaired long-term potentiation were observed in the Phf21bΔ4/Δ4 hippocampi. Transcriptome profiling revealed differential expression of genes involved in synaptic plasticity processes. Furthermore, we characterized a potentially novel interaction of PHF21B with histone H3 trimethylated lysine 36 (H3K36me3), a histone modification associated with transcriptional activation, and the transcriptional factor CREB. These results establish PHF21B as an important upstream regulator of synaptic plasticity–related genes and a candidate therapeutic target for neurobehavioral dysfunction in mice, with potential applications in human neurological and psychiatric disorders.
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