The RAG1 Ubiquitin Ligase Domain Stimulates Recombination of TCRβ and TCRα Genes and Influences Development of αβ T Cell Lineages.
The RAG1 Ubiquitin Ligase Domain Stimulates Recombination of TCRβ and TCRα Genes and Influences Development of αβ T Cell Lineages.
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DOI：
10.4049/jimmunol.2001441
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发表时间：
2022-09-01
影响因子：
4.4
通讯作者：
Behrens, Edward M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Burn, Thomas N.;Miot, Charline;Gordon, Scott M.;Culberson, Erica J.;Diamond, Tamir;Kreiger, Portia A.;Hayer, Katharina E.;Bhattacharyya, Anamika;Jones, Jessica M.;Bassing, Craig H.;Behrens, Edward M.
RAG 1/RAG 2（RAG）核酸内切酶介导的不同淋巴细胞抗原受体基因通过V（D）J重组的组装对于T和B细胞的发育和免疫功能至关重要。RAG 1蛋白含有泛素连接酶结构域，其在体外稳定RAG 1并刺激RAG核酸内切酶活性。我们在此报告，具有Rag 1泛素连接酶失活突变的小鼠在体外表现出胸腺细胞中TCRβ和TCRα基因重排减少和改变，以及胸腺细胞发育转换受损，这些发育转换需要功能性TCRβ和/或TCRα基因的组装和选择。这些Rag 1突变小鼠表现出常规αβ T细胞的阳性选择和超抗原介导的阴性选择减少，iNKT谱系αβ T细胞的生成减少，以及具有升高的自身免疫潜能的成熟CD 4 + αβ T细胞。我们的研究结果表明，Rag 1泛素连接酶结构域在体内发挥作用，刺激TCRβ和TCRα基因重组，影响αβ T谱系细胞的分化，从而建立αβ TCR和αβ T细胞群体的丰富多样性，同时抑制潜在的自身反应性常规αβ T细胞的产生。
RAG1/RAG2 (RAG) endonuclease-mediated assembly of diverse lymphocyte antigen receptor genes by V(D)J recombination is critical for the development and immune function of T and B cells. The RAG1 protein contains a ubiquitin ligase domain that stabilizes RAG1 and stimulates RAG endonuclease activity in vitro. We report here that mice with a mutation that inactivates the Rag1 ubiquitin ligase in vitro exhibit decreased rearrangements and altered repertoires of TCRβ and TCRα genes in thymocytes and impaired thymocyte developmental transitions that require the assembly and selection of functional TCRβ and/or TCRα genes. These Rag1 mutant mice present diminished positive selection and superantigen-mediated negative selection of conventional αβ T cells, decreased genesis of iNKT lineage αβ T cells, and mature CD4+ αβ T cells with elevated autoimmune potential. Our findings reveal that the Rag1 ubiquitin ligase domain functions in vivo to stimulate TCRβ and TCRα gene recombination and influence differentiation of αβ T lineage cells, thereby establishing replete diversity of αβ TCRs and populations of αβ T cells while restraining generation of potentially autoreactive conventional αβ T cells.
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DOI：
10.1084/jem.20082902
发表时间：
2009-10-26
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Hsu LY;Tan YX;Xiao Z;Malissen M;Weiss A
通讯作者：
Weiss A
DOI：
10.1084/jem.20050693
发表时间：
2005-09-19
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Jiang W;Anderson MS;Bronson R;Mathis D;Benoist C
通讯作者：
Benoist C
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
30.5
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
11.4
作者：
Albert, TK;Hanzawa, H;Timmers, HTM
通讯作者：
Timmers, HTM