Synergistic function of Kras mutation and HBx in initiation and progression of hepatocellular carcinoma in mice
Synergistic function of Kras mutation and HBx in initiation and progression of hepatocellular carcinoma in mice
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Kras突变和HBx在小鼠肝细胞癌发生和进展中的协同作用
DOI：
10.1038/onc.2013.468
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发表时间：
2014-10
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Xiao Yang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xiao-Hong Tan;Wei-Ping Zhang;Yan Teng（共同通讯）;Xiao Yang
尽管 Ras 通路的激活在人肝细胞癌 (HCC) 中经常观察到，但 Ras 激活在 HCC 发生和进展中的体内作用尚不清楚。为了测试肝细胞中 Kras 激活的结果，我们生成了肝细胞特异性 Kras G12D 转基因小鼠品系，并观察了这些小鼠中 HCC 的自发发展。值得注意的是，HBV X蛋白（HBx）的表达显着促进Kras G12D驱动的HCC的形成和恶性进展，表现为肿瘤发病加速、肿瘤负荷增加和分化程度更低的病变。在细胞水平上，Kras G12D 和 HBx 的同时表达导致肝细胞增殖的强劲增加。我们发现 Akt、MAPK、p53 和 TGF-β 通路在 Kras G12D 驱动的 HCC 中失调。此外，在 Kras G12D 和 HBx 双转基因小鼠中形成的 HCC 中，这种失调更为明显。此外，β-连环蛋白、CD44和E-钙粘蛋白的表达改变仅在Kras G12D和HBx双转基因小鼠中观察到。这些结果证明了 Ras 激活在肝细胞癌发生中的关键作用以及 Kras G12D 和 HBx 在 HCC 发生和进展中的功能协同作用。新颖的基因小鼠模型密切再现了人类肝癌的组织病理学进展和分子改变，可能会促进未来的治疗研究。
Although the activation of Ras pathway is frequently observed in human hepatocellular carcinoma (HCC), the in vivo role of Ras activation in HCC initiation and progression is underdetermined. To test the consequence of Kras activation in hepatocyte, we generated a hepatocyte-specific Kras G12D transgenic mouse strain and observed spontaneous development of HCC in these mice. Remarkably, HBV X protein (HBx) expression significantly promotes the formation and malignant progression of Kras G12D-driven HCC as shown with the accelerated tumor onset, the increased tumor burden and the more poorly differentiated lesions. At the cellular level, concomitant expression of Kras G12D and HBx results in a robust increase in hepatocellular proliferation. We reveal that the Akt, MAPK, p53 and TGF-β pathways are deregulated in the Kras G12D-driven HCCs. Also, the dysregulation is more pronounced in the HCCs developed in Kras G12D and HBx double transgenic mice. In addition, the altered expressions of β-catenin, CD44 and E-cadherin are only observed in the Kras G12D and HBx double transgenic mice. These results demonstrate a crucial role of Ras activation in hepatocellular carcinogenesis and the functional synergy between Kras G12D and HBx in HCC initiation and progression. The novel genetic mouse models that closely recapitulate the histopathologic progression and molecular alterations of human HCC may potentially facilitate the future therapeutic studies.
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影响因子：
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作者：
El-Serag HB
通讯作者：
El-Serag HB
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Longato, Lisa;de la Monte, Suzanne;Kuzushita, Noriyoshi;Horimoto, Masayoshi;Rogers, Arlin B.;Slagle, Betty L.;Wands, Jack R.
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作者：
Yang, Sheau-Fang;Wang, Shen-Nien;Lee, King-Teh
通讯作者：
Lee, King-Teh
DOI：
10.1038/nrc3106
发表时间：
2011-10-13
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
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作者：
Cui, F;Wang, YL;Yang, X
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Yang, X