P2RY8 variants in lupus patients uncover a role for the receptor in immunological tolerance.
P2RY8 variants in lupus patients uncover a role for the receptor in immunological tolerance.
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狼疮患者的 P2RY8 变异揭示了受体在免疫耐受中的作用。
DOI：
10.1084/jem.20211004
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发表时间：
2022-01-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Vinuesa CG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
He Y;Gallman AE;Xie C;Shen Q;Ma J;Wolfreys FD;Sandy M;Arsov T;Wu X;Qin Y;Zhang P;Jiang S;Stanley M;Wu P;Tan J;Ding H;Xue H;Chen W;Xu J;Criswell LA;Nititham J;Adamski M;Kitching AR;Cook MC;Cao L;Shen N;Cyster JG;Vinuesa CG
促进B细胞生长和迁移的P2 RY 8体细胞突变在淋巴瘤中很常见。He等人描述了SLE中的生殖系功能丧失P2 RY 8变体，并通过抑制浆细胞发育和促进B细胞阴性选择揭示了P2 RY 8在免疫耐受中的新功能。B细胞自身耐受性通过多个检查点维持，包括对细胞内信号传导和细胞运输的限制。P2 RY 8是在生发中心（GC）B细胞迁移抑制和生长调节中具有确定作用的受体。体细胞P2 RY 8变异体在GC衍生的B细胞淋巴瘤中是常见的。在此，我们鉴定了狼疮性肾炎或相关抗磷脂综合征中的生殖系新的或罕见的P2 RY 8错义变异，包括一个严重肾炎患儿的“新生”变异。所有变体均降低蛋白质表达、F-肌动蛋白丰度和GPCR-RhoA信号传导，并且具有较强作用的那些变体增加AKT和ERK活性和细胞迁移。值得注意的是，P2 RY 8在来自一些缺乏P2 RY 8基因变体的SLE患者的B细胞亚群中减少。低P2 RY 8与狼疮性肾炎和增加的年龄相关的B细胞和浆细胞相关。相比之下，细胞和小鼠中P2 RY 8的过表达抑制了浆细胞的发育，并增强了DNA反应性发育中B细胞的阴性选择。这些发现揭示了P2 RY 8在免疫耐受和狼疮发病机制中的作用。
Somatic mutations in P2RY8 that promote B cell growth and migration are common in lymphomas. He et al. describe germline loss-of-function P2RY8 variants in SLE and uncover novel functions of P2RY8 in immunological tolerance through restraining plasma cell development and promoting B cell–negative selection. B cell self-tolerance is maintained through multiple checkpoints, including restraints on intracellular signaling and cell trafficking. P2RY8 is a receptor with established roles in germinal center (GC) B cell migration inhibition and growth regulation. Somatic P2RY8 variants are common in GC-derived B cell lymphomas. Here, we identify germline novel or rare P2RY8 missense variants in lupus kindreds or the related antiphospholipid syndrome, including a “de novo” variant in a child with severe nephritis. All variants decreased protein expression, F-actin abundance, and GPCR-RhoA signaling, and those with stronger effects increased AKT and ERK activity and cell migration. Remarkably, P2RY8 was reduced in B cell subsets from some SLE patients lacking P2RY8 gene variants. Low P2RY8 correlated with lupus nephritis and increased age-associated B cells and plasma cells. By contrast, P2RY8 overexpression in cells and mice restrained plasma cell development and reinforced negative selection of DNA-reactive developing B cells. These findings uncover a role of P2RY8 in immunological tolerance and lupus pathogenesis.
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影响因子：
12.8
作者：
Ghodke-Puranik Y;Niewold TB
通讯作者：
Niewold TB
影响因子：
82.9
作者：
Barber, DF;Bartolomé, A;Carrera, AC
通讯作者：
Carrera, AC
DOI：
10.1084/jem.194.1.45
发表时间：
2001-07-02
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Hargreaves DC;Hyman PL;Lu TT;Ngo VN;Bidgol A;Suzuki G;Zou YR;Littman DR;Cyster JG
通讯作者：
Cyster JG
影响因子：
3.6
作者：
Eckhardt，Emmelie;Bastian，Max
通讯作者：
Bastian，Max
DOI：
10.2174/1875397301004010084
发表时间：
2010-12-21
期刊：
Current chemical genomics
影响因子：
--
作者：
Cheng Z;Garvin D;Paguio A;Stecha P;Wood K;Fan F
通讯作者：
Fan F